文档介绍：《肿瘤药物相关性肝损伤防治专家共识》 郑州人民医院消化科 郑州消化疾病研究所
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是最大实质龄是5-Fu毒性的独立危险因素：小儿血液病肝损害发生率高于***急性小儿白血病肝损害发生率达到45%
女性患者发生急性肝衰竭的危险因素高于男性：由药物导致自免肝只发生于女性，女性患者随年龄增加肝脏对其清除能力下降，如蒽环类药物、5***尿嘧啶等
肥胖或脂肪代谢异常、营养不良等
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肝酶多态性与药物联合
N-乙酰基转移酶2（NAT2）和谷胱甘肽-S-转移酶（GST）基因多态性；NAT2可导致快速和慢速乙酰化肝毒性，引起DILI，甚至肝癌
CYP450-2c19/3A4基因多态性(快慢代谢)并多种化疗药物代谢相关；抗微生物药多为CYP450 3A4抑制剂；可能影响药物代谢导致毒性增加，尽管发生率相对低，但是往往导致致命性肝损害
药物相互作用抑制肝脏解毒功能导致药效/毒性增加药物副作用发生率随所用药物的数量呈指数型增长；联合化疗、止吐药等；辅助治疗用药多：中药和中成药、抗糖尿病药、治疗高血压药、解热镇痛药等
Lee WM, et al. Toxicologic Pathology, 2005, 33:155-164； Hussain Z, Indian J Exp Biol. 2003 Nov;41(11):1226-32
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合并基础疾病
非酒精性脂肪肝是发生DILI的独立危险因素
肿瘤累及肝脏、原发性肝癌、糖尿病、肾脏疾病等
病毒性肝炎是化疗患者治疗中转氨酶增加的独立危险因素
乙肝病毒感染的肿瘤患者肝功能损害发生率增加
肿瘤合并乙肝占10%以上，化疗后肝损伤发生率35-65%
乙肝病毒再激活定义：抗肿瘤治疗中(或紧随其后)，HBV DNA升高10倍以上或绝对值达到109拷贝/ml
活动性HBV感染者化疗后慢性活动性肝病恶化为爆发性肝炎、肝衰竭，5%以上患者死于肝衰竭
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病毒肝炎再激活
1975年Wands：HBsAg阳性者血清HBsAg增加；HBsAg阴性或和HBsAb阳性出现HBsAg重现伴随HBsAb消失
日前通常以HBV DNA水平作为再激活的标志；指先前非活动性或康复的HBV感染者突然出现血清HBV DNA升高。
2000年Yeo将其定义为接受细胞毒性或免疫抑制剂治疗期间或其后立即出现的肝炎，伴随HBV DNA升高10倍以上或其绝对值＞109拷贝/ml。
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HBsAg-/抗-HBc+者化疗肝炎发生率
（12-28周）
%（8/244）
%（3/8）
推荐密切监测HBV DNA和HBsAg，若阳转则应及时抗病毒治疗
Hui CK, et al. Gastroenterology. 2006; 131:59-68.
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标志性研究1980年代来自香港。前瞻性研究了100例淋巴瘤行化疗者的病毒学、血清学和生化学标志。在化疗期间或化疗后不久，27例HBsAg阳性者中48%发生HBV再激活；51例带乙肝康复期血清标志者，即HBsAg阴性但抗HBc阳性，发生2例HBV再激活并HBsAg转阳性。本研究中半数的再激活病人有黄疸，其中20%死亡，远高于典型的乙型肝炎急性活动。
乙型肝炎再激活发生率
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肿瘤化疗48%发生HBV再激活
肾移植后HBV再激活率50%～94%不等，再激活常常呈亚临床。
肝移植HBV激活在HBsAg阳性病人肝移植后很普遍。供体HBsAg阳性或是抗HBc阳性，发生再激活比率高于受体。
抗HBc阳性而HBsAg阴性的供体移植入无HBV感染的受体，可发生血清学逆转换，约70%这样的移植会致受体发生HBV感染。提示HBV在乙肝痊愈的病人肝脏内可仍然隐藏有HBV DNA。
骨髓移植后发生HBV再激活达到50%。还可能是最有意思的例子，在经典的同种异体骨髓移植中，受体的骨髓被高剂量的化疗药物催毁，所以骨髓移植表现出最极端的免疫抑制。出现以下两种情况：抗HBc阳性但HBsAg阴性的受体在骨髓移植后1～3年，进一步随访发现HBV DNA和HBsAg的比例很高（达到50%）；血清中HBsAg阳性的病例检测HBsAg阴转
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HBV再激活的机制
机体的免疫功能被抑制，HBV在体内大量复制
HBV DNA中含有糖皮质激素的应答成分,皮质激素会作用于HBV DNA,激活HBV基因表达，使HBV再度活跃。
抗淋巴细胞单克隆抗体及针对肿瘤坏死因子单克隆抗体，不论单用或联合细胞毒药物均可引起HBV再激活。
化学治疗药物