文档介绍：中晚期原发性肝癌内科治疗的研究进展
[摘要]原发性肝癌是临床最常见、死亡率最高的恶性肿瘤之一,确诊时多为中晚期,内科治疗是中晚期患者的主要治疗手段。生物靶向治疗和化疗是恶性肿瘤常用的内科治疗方法。近年来,生物靶向治疗与化疗联合ascular endothelial growth factor receptor,VEGFR)和血小板源性生长因子受体(platelet derived growth factor receptor,PDGFR)阻断PLC新生血管的形成,从而间接抑制肝癌细胞的生长。Llovet等[7]开展的SHARP研究是一个Ⅲ期临床研究,把602例中晚期PLC患者随机使用索拉非尼与安慰剂对照治疗,索拉非尼组与安慰剂组的中位进展时间(median time to progression,mTTP)、(P<),中位生存期(median overall survival,mOS)、(P<),索拉非尼组显著获益。随后的一些研究者对不同地区人群进行了索拉菲尼相关研究,如Cheng 等[8]进行的Oriental研究是一个亚洲多中心Ⅲ期临床试验,271例中晚期PLC患者随机采用索拉非尼与安慰剂对照治疗,(P<),、(P<),使用索拉非尼治疗中晚期肝癌临床获益明显。 此后,国际上进行了一系列关于舒尼替尼、布立尼布、利尼伐尼、西妥昔单抗、拉帕替尼、厄罗替尼、贝伐单抗、依维莫司、雷莫芦单抗等靶向药物治疗中晚期PLC的临床研究[9-15],均以失败告终,未能进一步提高患者的无进展生存期(progression free survival,PFS)及生存期(overall survival,OS)。在一个由全球262例患者(包括香港、日本和新加坡的)参与的Ⅱ期临床试验中[16],单药使用PD-1免疫抗体(Opdivo)的客观有效率为15%~20%,疾病控制率(disease control rate,DCR)为64%,9个月生存率为74%,,临床获益显著,美国FDA也因此批准了Opdivo(Nivolumab 纳武单抗)用于既往接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌患者。目前,索拉菲尼仍然是治疗中晚期PLC的一线靶向药物,PD-1免疫抗体可用于索拉非尼治疗治疗失败的患者,PD-1免疫抗体与抗血管生生靶向药物联合治疗PLC的临床试验目前正在进行中,其结果值得期待。
甲磺酸阿帕替尼是我国自主研发的多靶点抗血管生成靶向药,它选择性竞争细胞内VEGFR-2的三磷酸腺苷(adenosine triphosphate,ATP)结合位点,阻止VEGF与VEGFR-2相结合,从而抑制酪氨酸激酶的作用,导致下游信号被阻断,VEGF生成减少,肿瘤新血管生成受抑。阿帕替尼目前主要用于治疗中晚期胃癌,研究提示其安全有效,是全球首个中晚期胃癌的抗血管生成药物[17]。随着研究的深入,阿帕替尼治疗中晚期PLC也显示出良好疗效。姜增凯等[18]的研究提示,阿帕替尼可以抑制人肝癌细胞的生长和迁移。Qin[19]发起阿帕替尼治疗进展期PLC的Ⅱ期研究,每天口服阿帕替尼750 mg, 个月,耐受性良好,与Oriental研究报道的索拉非尼治疗PLC的mOS [9]。Chen等[20]在国际上发表的一项回顾性研究,也表明阿帕替尼治疗中晚期PLC有临床获益。多中心大样本的阿帕替尼治疗中晚期PLC的Ⅲ期试验正在进行中。此外,国内一些单中心研究也提示,阿帕替尼单用或联合其他方法(如经导管肝动脉化疗栓塞,射频消融等)治疗中晚期PLC均有临床获益,不良反应可耐受[21]。阿帕替尼是我国自主研发的药物,在我国的销售价格远低于索拉菲尼,目前,我国应用阿帕替尼治疗的中晚期PLC患者在逐渐增多。
近来,我国自主研发的另一个靶向药物——盐酸安罗替尼正式上市,在肺癌治疗中取得良好疗效。安罗替尼是在同类药物索拉非尼基础上改构而成,作用靶点包括血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR1-3)、成纤维细胞生长因子受体(FGFR1-4)、干细胞因子受体、血小板源生长因子受体(PDGFR-β)等激酶,通过抑制肿瘤新生血管生成和生长增殖信号通路发挥抗肿瘤作用。研究表明[22],安罗替尼对肝内胆管细胞癌细胞株有抑制作用,安罗替尼治疗PLC的临床研究正在进行中。
2中晚期PLC的化疗
化疗也是中晚期PLC患者的主要治疗手段。尽管很多恶性肿瘤的化学已取得巨大进步,但PLC化疗的疗效难以令人满意。肝癌细胞对化疗药物的敏感性普遍较低,传统的化疗方案疗