文档介绍：尼拉帕尼（Niraparib）合成研究进展
摘要:尼拉帕尼(Niraparib)是一种用于治疗卵巢癌的口服活性(adp-核糖)聚合酶抑制剂。目前关于尼拉帕尼的合成方法报道较少。本文简单介绍了尼拉帕尼的作用机理,并对尼拉帕尼的合另外一条合成路线,该路线避免了溴代反应需要色谱分离纯化及产率较低的问题。将3-***-2–硝基甲苯甲酸甲酯(10b)与DMA-DMF溶解在DMF中于130℃下反应,得到(E)-3-(2-(二***氨基)乙烯基)-2-硝基苯甲酸甲酯(11b)。化合物11b用高碘酸钠在水/DMF中氧化,从EtOAc中结晶后得到化合物5b。该合成路线使得化合物5b总收率由Philip Jones方案的25%提高到了56%。
对于Niraparib的转化。通过对化合物6b与NaN3形成过渡化合物7b反应的优化,开发出了可以安全大规模运行的反应。在碱性条件下使用2,6-二***吡啶和氮气吹扫进行,避免形成浓度高于10%的爆炸性气体混合物。通过热分析将反应温度提高到110℃,。另外,由于反应中有少量的酯发生水解,因此使用NaOH的THF溶液将产物完全水解,得到化合物8b。通过对API最终形式的考察实验发现Niraparib的对甲苯磺酸盐稳定且不吸潮。因此,以Niraparib的对甲苯磺酸盐作为最终产物,ee为95%。通过对合成路线中间过程的优化,对比于Philip Jones的合成路线,优化后的路线不但在成本上具有优势,而且Niraparib总收率也从Philip Jones设计的途经一的3%提高到了6%。Debra J. Wallace对Philip Jones途经一的优化,提高了Niraparib的总收率,节约了成本。但是,并没有规避NaN3用于工业生产带来的潜在威胁。因此,该方案用于工业生产仍然存在较大的安全隐患。 Debra J. Wallace的方案二
Debra J. Wallace报道的第二种改进方案是使用手性柱对外消旋N-Boc-3-(4-氨基苯基)哌啶(4c)进行手性拆分。相比于Philip Jones报道的手性柱拆分方案,Debra J. Wallace报道的方案更具有经济价值和使用价值。Debra J. Wallace报道的方案选择拆分的对象是外消旋的中间体,而Philip Jones报道的手性柱拆分方案中拆分对象是外消旋的Niraparib。二者相比Debra J. Wallace报道的方案更节省原料,更节省成本。而且Debra J. Wallace报道的方案在Niraparib总收率上也更具优势,该方案使Niraparib总收率从Philip %提高到了11%。虽然该方案在Niraparib的收率上取得了较大的进步,但是在环合过程中仍然使用了具有危险性的NaN3,而且手性柱填充材料较为昂贵,手性柱拆分也会造成大量溶剂的浪费,增加工业生产的成本。
Cheol K. Chung的合成路线
2014年,Cheol K. Chung等报道了一种Niraparib合成方案。该方案不是对现有的合成方案的优化,而是一种新的合成方法。该方案主要特征是将1-H-吲唑-7-叔丁酰***(2d)和(S)-N-Boc-3