文档介绍：蛋白质折叠与错误折叠及分子病
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蛋白质折叠
蛋白质错误折叠机制及因素
蛋白质错误折叠的致病机理
相关疾病介绍及可采取的治疗、预防途径
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蛋白质折叠
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假说
假说观点
事实依据
蛋白质的错误折叠和聚集使其获得了神经毒性。直接证据是错误折叠的蛋白质在体外聚集可引起神经元的凋亡。
蛋白质的错误折叠和聚集使其获得了神经毒性。直接证据是错误折叠的蛋白质在体外聚集可引起神经元的凋亡。
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获得性毒性假说
此学说关于蛋白质的神经毒性有4种解释
（1）细胞外的聚集有可能通过及细胞特殊受体的相互作用，激活信号传导通道而导致凋亡。
（2）细胞内的聚集引起纤维聚集因子的再生而损害细胞。
（3）Aβ和PrP的神经毒性缘于离子通道形成所引起的膜破裂和去极化，改变了离子动态平衡和细胞信号传导的调节，导致细胞死亡。
（4）是蛋白质的聚集引起超氧负荷（oxidative stress）,通过产生自由基，引起蛋白质和脂质过氧化及细胞内钙浓度增加，线粒体功能障碍，而致细胞死亡。
错误折叠蛋白质的神经毒性机制
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炎症假说
假说观点
事实依据
异常的蛋白质聚集物作为一种刺激因子，在脑组织中引起慢性炎症反应，导致神经元死亡和突触改变。
在大多数神经退性变脑组织中有广泛的星形细胞增生，小胶质细胞的激活和炎症反应蛋白的聚集，如补体蛋白、补体抑制剂、蛋白酶、蛋白酶抑制剂等。离体研究表明错误折叠和聚集的蛋白质能刺激小胶质细胞和星形细胞释放炎性物质。而且，临床治疗也表明用非类固醇抗炎药治疗，可使动物模型和人的AD发病率降低。
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功能丧失假说
假说观点
事实依据
神经元的退行性变化是蛋白质正常功能丧失所致
在ALS发现错误折叠的蛋白质能催化有毒的超氧化物阴离子转变成过氧化氢。
另报道Aβ和PrP在体外有超氧化物歧化酶的活性，说明蛋白质和一些有活性的氧化还原作用金属离子之间有异常反应，导致一些活性氧基团的生成而引起神经退性变。
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相关疾病介绍及可采取的治疗、预防途径
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相关疾病举例
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GESTION
阿尔茨海默病是导致老年人痴呆的最主要原因。无论是散发性还是家族性遗传性的病例临床表现基本一致。
显微病理基础主要为两个方面，一是神经斑，位于细胞间质，其中央为β淀粉样蛋白异常折叠而形成的沉积物，其间可有神经末梢、周围包绕有小胶质细胞和星状细胞。
另一是神经纤维缠结，见于神经细胞内，是成双的螺旋状纤维，现已证实，神经纤维缠结主要由高度磷酸化的微管相关蛋白Tau异常折叠聚集而成。神经纤维缠结主要见于神经元细胞核的周围，亦可见于神经斑部位的神经元突起内。
阿尔兹海默症患者
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相关疾病举例
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SUGGESTION
帕金森病(Parkinson disease)的特征是神经元细胞质路易小体的形成和脑黑质多巴胺能神经元的过早死亡。
路易小体的主要成分为α共核蛋白亦称α一连核素，是由140个氨基酸组成的酸性蛋白，天然状态下是一种未折叠的胞内和突触前多肤，在及突触囊泡连接时其分子的部分区域变成螺旋状态。帕金森病患者脑中的α共核蛋白呈β折叠结构，易于积聚并形成纤维状结构。一部分家族性帕金森病的发生是由α共核蛋白基因突变引起的。α共核蛋白基因的变异，增加了该蛋白寡聚体的数量从而促使路易小体的形成。β淀粉样蛋白、氧化应激以及线粒体抑制剂均可促进α共核蛋白多聚体的产生。
帕金森患者霍金
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相关疾病举例
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SUGGESTION
亨廷顿病是一种迟发的神经变性疾病，其特征是运动功能失调。
致病机制及突变的多聚谷氨酞胺片段聚集形成核内包涵体有关。Htt中多聚谷氨酞胺的长度在正常人群中短于35个，而在亨廷顿病患者中突变Htt的谷氨酞胺长度超过36个。体外试验延长Htt氨基末端的谷氨酞胺序列长度可使Htt构象转化成以β折叠为主，这种反平行的β折叠通过主链和侧链的氨基之间相互连接，在转谷氨酞胺酶的作用下，多聚谷氨酞胺发生交联，溶解度降低，最后在胞质中形成聚合体或在核内形成包涵体。多聚谷氨酞胺聚集形成 Htt聚集体，具细胞毒性，可封闭转录因子，抑制泛素一蛋白酶体系统，导致神经元死亡。
亨廷顿病患者
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治疗及预防途径
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尽管对神经退性变疾病的病理有了较多了解，但至今还未有成功的治疗方法。
如果蛋白质的错误折叠和聚集是其病理的中心环节，则治疗方案就应针对其设计，有四种可能的考虑。

。在稳定正常蛋白的同时可考虑破坏错误折叠蛋白中病理性β片层结