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细胞最老概括
【引言】人体衰老的实质即为细胞衰老,当前科学家无不探究着生命的奇迹意欲找出预防细胞衰老而延缓生命的方式,然而细胞衰老一方面对人体有着不可替代的作用,领一肿瘤
细胞衰老抑制肿瘤发生开展的主要途径
细胞衰老抑制肿瘤发生开展的机制主要有两方面『 4』：①端粒途径,主要依赖于 P53信
号通路；②以积累性应激损伤为主的 P16 RB通路及非端粒途径的
『5』,端粒缩短启动衰老是 ATM/ATR P53 P21通路调节的
机制中,端粒的作用仅是一方面,除此之外尚存在其他多种非端粒信号通路, 如应激引起的
信号通路、关注的热
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点.
癌基因诱导细胞衰老的研究
(2).1 癌基因诱导细胞衰老的既往研究 Serrano 等『6』通过实验发现,用 H
Ras(V12)可诱导啮齿动物和人类细胞早衰,由于 Ras信号分子存在于 Raf Mek Erk 通路上,故此通路中的其他信号分子, 如Raf、Mek等亦可诱导细胞衰老. 后来Zhu等『7』
在人肺成纤维细胞实验中,通过活化 Raf 1导致了细胞短暂而不可逆的增殖抑制和早衰
Raf 1引起了 Raf Mek Erk激酶级联反响,其结果是 P16INK4a
表达增加、『 8 — 10』也证实了此观点,即体外培
养的细胞可以在癌基因诱导下发生衰老.
(2).2 癌基因诱导细胞衰老的新近研究由于以前的研究仅限体外细胞培养,近期报
道『3,11 — 15』显示,该方面的研究已经深入到体内实验. Collado 等『12』用K rasV12
癌基因在大鼠体内复制了多发性肺腺瘤及腺癌模型, 在腺瘤中检测到几种衰老标志物, 而腺
, 得出了相同结论,即内源性癌基因 Ras
相关肿瘤的癌前病变中,有衰老细胞存在,,
用基因芯片对一系列基因进行检测后发现, 这些基因的表达与 ERK蛋白诱导衰老高度相关,
检测到的衰老相关分子标记有 P16INK4a、P15INK4b (CDKN2B )、Deci ( BHLHB2 )、
Dcr2 (TNFRSF10D )以及经典的细胞衰老标志物 SA 3 Gal()
和HP1 丫(衰老相关异染色质灶 ).因此,研究者认为,癌基因诱导衰老的效应分子
P16INK4a或P53存在于癌前病变中,癌组织中那么缺失,而且没有衰老细胞存在.
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BRAF癌基因是MAPK信号传导通路上 Ras下游的传递因子,主要存在于神经来源的肿瘤组织,如良、恶性黑素细胞瘤、甲状腺瘤、卵巢癌等. Michaloglon 等『13』在良性
黑素细胞瘤实验中,探索衰老与肿瘤的关系时发现,在培养的人黑素细胞及成纤维细胞中,
突变基因BRAFV600E可导致短暂的细胞增殖,随后引起细胞衰老及
衰老样细胞周期抑制可被病毒癌基因 SV40大T抗原所拮抗,其机制可能与SV40大T抗原
,且其消除对衰老毫无影响,
这些细胞中也没有明显的端粒缩短现象,这提示在没有端粒及 P16参与的情况下,可能还
有其他导致细胞最老的机制存在.
Pten是存在于许多肿瘤中的抑癌基因, 在敲除Pten基因的鼠前列腺实验中, Chen等
『14』发现在癌前病变或低度恶性肿瘤组织中有衰老标志物的表达,而高度恶性的肿瘤组
Pten缺陷的动物细胞进行培养,能使其进入衰老状态,但又可以被
P53失活所逆转,说明Pten缺陷时P53参与了细胞衰老抑制肿瘤这一过程. 这一结论与以
前发现的人早期前列腺癌表达衰老标志物,而高度恶性癌不表达衰老标志物相一致.
Suv39h1是一种组蛋白***转移酶,在衰老细胞中可以使促生长基因的异染色质沉默.
Braig等『15』在持续表达致瘤性 Ras (Eu N Ras )的Eu N Ras鼠淋巴瘤的
研究中发现,淋巴瘤细胞对化疗药表现出衰老反响,而当 Suv39h1缺陷时,那么未见衰老反
,Ras诱导的细胞衰老可以抑制淋巴瘤的形成和开展,但必需 Suv39h1的参 ,在 Rb促细胞衰老过程中,亦需 Suv39h1参与,如