文档介绍：肿瘤药物治疗
近代肿瘤药物治疗有一个不光彩的开端。第二次世界大战后期运送化学武器氮芥的船在地中海被德国人击沉。毒物的暴露使船员中毒部分死亡，其特点是严重骨髓抑制。于是开始有人用于治疗白细胞增多的疾病如白血病，但未见成效。后来G胞虽处于静止状态，但具有增殖潜能，在适当的刺激时，可进入周期进行分裂增殖，此期的细胞群对化疗药物敏感性低，是肿瘤复发的根源。
肿瘤细胞从一次分裂结束到下一次分裂结束的时间称为细胞周期，历经4个时相：DNA合成前期（G1期）、DNA合成期（S期）、DNA合成后期（G2期）和有丝分裂期（M期）。
肿瘤细胞的增殖与细胞周期密切相关，当DNA受到损伤，细胞会阻滞在G1期、S期或G2期，它由三种关卡（checkpoint,chk）调控：
1).G1期chk，阻断或延缓从G1期进入S期；
2).S期chk，减慢S期DNA复制子的启动；
3).G2期chk，延缓G2期细胞进入有丝分裂。
细胞周期的运行与否，能否按序完成细胞周期生化事件，受控于精密的细胞周期调控机制。
目前认为细胞周期依赖性蛋白激酶（cyclin-dependent-kinase,CDK）的时相性激活是细胞周期调控机制的核心，主要依赖于细胞周期素（cyclin）的细胞周期特异性或时相性表达、累积与分解。
抗恶性肿瘤药不但影响细胞周期的生化事件，亦可影响细胞周期调控机制。
大多数抗肿瘤药物是通过断裂DNA而引起肿瘤细胞死亡，因此细胞周期chk成为药物作用重要耙点。
依据药物作用的周期或时相特异性，大致将药物分为两大类：
（cell cycle monspecific agents,CCNSA）直接破坏DNA结构以及影响其复制转录功能的药物，如烷化剂、抗肿瘤抗生素及铂类化合物，能杀灭处于增殖周期各时相的细胞，甚至包括G0期细胞。
此类药物对恶性肿瘤细胞的作用往往较强能迅速杀死肿瘤细胞；剂量反应曲线接近直线，在机体能耐受的毒性限度内，其杀伤能力随剂量的增加而成倍增加。
（时相）特异性药物（cell cycle specific agents,CCSA）仅对增殖周期的某些时相敏感，对G0期细胞不敏感的药物，如作用于S期的抗代谢药物，作用于M期细胞的长春碱类药物。
此类药物对肿瘤细胞的作用往往较弱，需要一定时间才能发挥其杀伤作用。剂量反应曲线是一条渐进线，即在小剂量时类似于直线，达到一定剂量时则效应不再增加。
（二）抗肿瘤作用的分子生物学机制
从分子生物学的意义上说，基因（gene）是核酸分子中贮存遗传信息的遗传单位，是指贮存有功能的蛋白质多肽链或RNA序列信息及表达这些信息所必需的全部核苷酸序列。
核酸和蛋白质的结构与功能是分子水平生命活动的基础。分子水平上的生命活动主要是通过核酸和蛋白质两类生物大分子的活动来实现的。
DNA还通过复制，将基因信息代代相传。
基因的复制、转录、表达、调控及生物学效应
中心法则 (The Central Dogma)
转录
翻译
逆转录
DNA
RNA
蛋白质
复制
根据对生物大分子的作用将细胞毒类分为以下四类：
（DNA，RNA）生物合成的药物:
核酸是一切生物的重要生命物质，它控制着蛋白质的合成。核酸的基本结构单位是核苷酸，而核苷酸的合成需要嘧啶类前体和嘌呤前体及其合成物

，阻止RNA合成的药物

细胞毒类药物作用的分子生物学机制
药物分别在不同环节阻止DNA的生物合成，属于抗代谢物。根据药物主要干扰的生化步骤或所抑制的靶酶的不同，可进一步分为：
1）.二氢叶酸还原酶抑制剂如甲氨蝶呤等；
2）.胸苷酸合成酶抑制剂如***尿嘧啶等；
3）.嘌呤核苷酸互变抑制剂如巯嘌呤等；
4）.核苷酸还原酶抑制剂如羟基脲等；
5）.DNA多聚酶抑制剂如阿糖胞苷等。
几种药物阻断DNA合成作用环节
MTX：甲氨蝶呤；6-MP：6-巯嘌呤；5-FU：5-***尿嘧啶；HU：羟基脲；6-TG：6-硫鸟嘌呤；Ara-C：阿糖胞苷
药物分别破坏DNA结构或抑制拓扑异构酶活性，影响DNA复制和修复功能。
1）.DNA交联剂如氮芥、环磷酰***和塞替派等烷化剂；
2）.破坏DN