文档介绍：（优选）从药物机理看晚期乳腺癌内分泌治疗策略
当前1页，共23页，星期一。
雌激素受体结构及作用机理
内分泌药物作用机制
晚期乳腺癌内分泌治疗策略
目录
当前2页，共23页，星期一。
雌激素受体结构及作用机理
通过磷6
Toy W, et al. Nat Genet. 2013 Dec;45(12):1439-45.
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雌激素受体结构及作用机理
内分泌药物作用机制
晚期乳腺癌内分泌治疗策略
目录
当前10页，共23页，星期一。
ER+ 转移性乳腺癌治疗策略
内分泌治疗
化疗
ER+转移性乳腺癌
无/局限的内脏转移
进展缓慢
DFI长
危及生命的内脏转移
进展迅速
DFI短
难治性
快速进展
一线
二线
三线
应答
应答
一线
二线
三线
当前11页，共23页，星期一。
依西美坦
***维司群
***维司群
依西美坦
2002年之前的MBC内分泌治疗
他莫昔芬
辅助治疗
非甾体类AI
转移性疾病
许多RCT
NSAI vs TAM (辅助ET后>1年) 或
AG/MA (辅助ET后<1年)
Fulv250 vs Exe的
RCT证明疗效相当(EFECT, SOFEA)
***维司群
Fulv250 vs NSAI或
TAM的RCT显示疗效
相当 (研究0020/0021)
存在的问题：***维司群250mg是否已经是最优的一线选择？
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***维司群500 mg:
14 ng/ml
清楚的剂量效应显示：***维司群剂量>250 mg时，下调ER更加有效
J Robertson et al, Cancer Res 2001；
DeFriend DJ,. Cancer Res. 1994
***维司群剂量效应
当前13页，共23页，星期一。
Di Leo et al. J Clin Oncol 2010
***维司群500mg疗效优于AI
二线治疗，***维司群500mg 优于250mg (CONFIRM研究)
一线治疗， ***维司群500 是否优于阿那曲唑1mg? – III期研究正在进行中(FALCON)
Robertson, et al. SABCS 2013
当前14页，共23页，星期一。
AI
他莫昔芬
***维司群500mg
AI
MA
***维司群500mg
他莫昔芬
AI (+/- 他莫昔芬)
现在的MBC内分泌治疗
辅助治疗
存在的问题：AI互换是否是好的选择？
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通过磷酸化的
配体非依赖性活化
AF1
LBD
AF2
ER
AI耐药：ER配体结合区（LBD）突变，导致ER不依赖于雌激素而激活，对AI产生耐药
共调节蛋白变化
LBD的突变
原发
早期转移性乳腺癌
晚期转移性乳腺癌
ESR1-突变率
ESR1-突变导致持续激活ER ->
SERD 比AI 或 SERM更加敏感
Robinson, DR et al. Nature 2013; Jeselsohn et al, CCR 2014
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AI互换：NSAI失败后，换用SAI的临床获益率仅30%
-
EFECT研究
SOFEA研究
对阿那曲唑
或来曲唑耐药
依西美坦(AI)
能有效否？
TTP
TTP
%
Chia S, et al. J Clin Oncol 2008; 26:1664-1670.
Johnston SRD, et al. Lancet Oncol 2013; 14: 989–98.
Hortobagyi GN, et al. SABCS 2011. Abstract S3-7.
Baselga J, et al. N Engl J Med 2012; 366:520-529.
0
依维莫司 + 依西美坦 (E/N=202/485)
安慰剂 + 依西美坦 (E/N=157/239)
依维莫司
458
398
294
212
144
108
75
51
34
18
8
3
3
0
安慰剂
239
177
109
70
36
26
16
14
9
4
3
1
0
0
时间(周)
处危险患者数：
0
12
6
18
24
30
36
48
60
42
54
72
66
78
HR = (95% CI: –)
EVE + EXE: