文档介绍：黄芩素在衰老相关疾病中的作用及机制研究进展
作者:史敏 孙琳 李倩 卫华 封兴华
[摘要]黄芩素是中药黄芩黄***类中最主要的活性成分,其药理作用广抗衰老的作用机制和黄芩素在衰老相关疾病方面的研究进展进行回顾。
1 衰老機制
自由基学说:自由基是细胞代谢的正常产物,在生物体内以不成对电子的原子、分子或功能基团的形式存在,具有高度反应活性,以攻击其他化合物而获得电子达到稳定状态。然而,受到攻击的分子因损失电子成为自由基,发生连锁反应,攻击活性细胞[4]。常见的有两种自由基:活性氧(Reactive oxidative species,ROS)和活性氮(Reactive nitrogen species,RNS)。ROS产生于细胞线粒体呼吸链,包括氧自由基、超氧阴离子(O2-)、羟基自由基(OH)及过氧化氢(Hydrogen peroxide,H2O2)等,当线粒体功能障碍时,呼吸链电子传递受阻或效率降低导致ROS过剩。正常情况下,生物体内有一个氧化反应(自由基产生)和还原反应(清除自由基)的动态平衡机制,维持ROS的产生与代谢。自由基清除剂,包括内源性抗氧化酶和外源性抗氧化剂,前者有超氧化物歧化酶(Superoxide dismutase,SOD)、过氧化氢酶(Catalase,CAT)和硫氧还蛋白等,后者有类胡萝卜素、还原型谷胱甘肽(Glutathione,GSH)、维生素C和维生素E等,两者共同有效地清除代谢产生的ROS。
然而,在疾病、感染、应激、衰老状态下,机体的氧化-还原平衡被打破,ROS产生增多或清除不足导致自由基过量。细胞膜结构松散具备柔韧性,极易遭受自由基攻击,过量的自由基首先引起细胞膜上的不饱和脂肪酸过氧化,从而损坏细胞膜双层结构,导致细胞功能紊乱、代谢产物丙二醛(MDA)增多。更严重的是,自由基对RNA、DNA的攻击会导致基因突变,引起机体发生系统性混乱,加速衰老发生。机体内持续的氧化-还原体系不平衡引起ROS增多,加速了衰老及衰老相关疾病的发生及恶化,即为氧化应激。自由基作为人类健康最隐蔽、攻击力强大的敌人,中药黄芩黄***类结构中的2,3双键和4位羰基以及3或5位羟基能够有效减少线粒体呼吸链阻断造成的自由基堆积成为优良的天然活性氧清除剂;黄***类还可通过增强内源性抗氧化酶的活性,清除过多的自由基而抑制脂质过氧化反应,减少MDA等代谢物對细胞的伤害,发挥抗衰老作用[5]。
炎性学说:2000年,Franceschi 等首次提出炎症衰老学说,为衰老发生机制的研究开辟了一个新的领域。研究发现,伴随年龄增长,老年人体内促炎因子与抗炎因子稳态失衡,机体呈现出低度、慢性、全身性炎症状态,血清炎性因子如白细胞介素–6(interleukin-6,IL-6)、白细胞介素–1β(IL-1β)及肿瘤坏死因子–α(tumor necrosis factor-alpha,TNF-α)等含量升高,因此,称之为“炎症衰老(Inflammaging)”。而且,机体出现的低度慢性炎症状态成为诱导糖尿病、冠心病、心脑血管病及认知障碍等衰老相关疾病的主要驱动力。Ma等[6]证明,降低亚急性衰老小鼠脑组织中TNF-α、IL-1β和IL-6的表达,能够改善衰老小鼠的学****记忆障碍,发挥延缓脑衰老作用。此外,衰老的自由基学说与炎性学说之间存有关联,两者间通过转录调控相互作用、相互影响并形成恶性循环,共同导致衰老。衰老机体的三羧酸循环代谢发生紊乱,细胞内的烟酰***腺嘌呤二核苷酸(Nicotinamide adenine dinucleotide,NAD+)减少,引起氧化应激反应,增加代谢异常,进而影响细胞信号通路功能,机体炎性反应增加,最终加速衰老并导致衰老相关疾病的发生[7]。目前,研究的黄芩通过炎症机制得以抗衰老的相关信号通路包括丝裂原活化蛋白激酶(Mitogen-activated protein kinase,MAPK)、C-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase,JNK)、核因子κB(Nuclear factor kappa-B,NF-κB)、信号转导和转录活化蛋白(Signal transducer and activator of transcription,STAT)、磷酸酰肌醇激酶/丝氨酸激酶(phosphoinositide 3-kinase/Akt,PI3K/Akt)、细胞外信号调节激酶(Extracellular signal-regulated kinase,ERK)、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(Mammalian target of rapamycin,mTOR)通路等