文档介绍：抗癌新药奥沙利钳治疗晚期大肠癌关键词：奥沙利钳；顺钳；大肠癌；n期临床试验
摘要目的：阐述奥沙利钳的药理学和临床研究概况。方法：综述了1993〜1997年的有关奥沙利钳的研究进展。结果：奥沙利钳抗瘤谱与顺钳不同，与顺钳无交叉耐药性，单药或临床研究I期临床试验L-OHP的药代动力学与
DD所目似，可用二室模型描述，分布相迅速，排除相很慢，半衰期为24h。给药3周后仍可测出残余钳，终末排出相很长。在人体2h内静注130mg/m2时，总钳血浆峰值为[Lg/ml。静注结束时，50湖L-OHP已与红细胞结合，50知滞留在血浆内。血浆内L-OHP有75购血浆蛋白结合。本品主要经尿排泄，给药后48h内45俺尿排出，d11经尿排出57%粪排泄率很低，11d后仅达5%〔5〕。
1984年在法国和日本进行I期临床试验，对多种给药方法进行评价，共125例患者参加。研究发现L-OHP血液学毒性发生率不高，且多为轻中度。与其他钳类化合物相
同，L-OH&45mg/m2时，大部分患者出现恶心呕吐，腹泻不常见。L-OHP剂量限制性毒性为剂量相关性、蓄积性、可逆的外周神经障碍，主要为感觉迟钝和/或肢端麻木，发生于咽部及口角的较少见，寒冷可诱发或加重症状，少数患者还可出现功能障碍。未见有肾毒性。全组无毒性死亡病例。I期临床研究中同时初步观察了L-OHP的抗肿瘤活性，其中1例结肠癌患者获部分缓解（PR）。n期临床的推荐剂量为130〜135mg/m?短时静滴，每3周重复。
"、口期临床试验自1957年以来，5-Fu一直是对晚期大肠癌最有效的药物，为此研制出多种5-Fu的衍生物及增强剂，变换给药方式，选择不同的联合方案，这样虽对晚期大肠癌的疗效有一定提高，但仍有相当的距离。临床前研究表明，L-OHP对DDP耐药的结肠癌细胞株有效，小鼠模型中L-OHP与5-Fu有协同作用，在I期试用中1例结肠癌患者获PR为此L-OHP的H期临床重点观察L-OHP对晚期大肠癌的疗效。共139例组织学证实的晚期大肠癌入组，均为5-Fu治疗后进展者，采用L-OHP130mg/m22h静滴，有效率达10%6〕。提示L-OHP与5-Fu无交叉耐药性。
在II期临床多中心联合用药研究中，
L-OHP与5-Fu、甲酰四氢叶酸钙（FA）联合用药共治疗437例患者，其中大部分是化疗后进展者。结果表明，L-OHP与5-Fu、FA联用有增效作用，缓解率31吟53%其中%%达完全缓解（CR）。其中86例患者化疗后行转移灶手术切除，52例有可能治愈。Degramont等〔7〕采用L-OHP100mg/m2d1静点，〜2g/m2,24h输注，加FA500mg/m2,每2周连用2d,治疗46例5-Fu+FA治疗后转移病灶进展或辅助治疗后6月内复发者，结果获得1例C商I20例P代有效率达46%值得注意的是在其中22例预先经5-Fu+FA治后进展者中，10例获PR（45%）。中位无进展生存期7月，中位生存期17月。显示出L-OHP对晚期大肠癌的治疗作用及与5-Fu/FA的协同作用。Garufi等〔8〕采用L-OHP+5-Fu/FA二线治疗已对5-Fu/FA耐药的晚期大肠癌12例，三线治疗13例，可评价者24例，其中7例获PR(%),缓解期月，中位生存12月。L-OHP的加入，可能使近1/3患者逆转了对5-Fu/FA的耐药，L-OHP与5-Fu间有协同作用和/或调节作用。Levi等〔9〕从1993年7月〜1994年5月在欧洲8个肿瘤中心治疗初治转移性大肠癌98例,每周期用L-OHP100mg/m2^lFA1200mg/m25-Fu
剂量每周期增至2800〜3400mg,并按照时间调整给药方案，64例(%)有效，其中CR4例。12例(12%)术后发现肿块消失，86祀存活1年以上。Giacchetti等〔10〕用上述3种药物按时间调整给药治疗253例不能切除的转移性大肠癌，其中115例预先接受过化疗，63例(其中20例为二线化疗，36例获PR7例获CR有效率68%也疗后行手术治疗，完全切除43例(68%),部分切除4例(6%),未能切除16
例(25%)。术后7例未发现肿瘤，20例切缘无肿瘤，预计中位生存超过37个月。这一高手术率(63/253,25%加切除率(43/253,16%潸一步证实该方案对转移性大肠癌有效，中位生存期的延长则显示出有效化疗后完全切除的价值。
BertheaultC等〔11〕于1994年治疗50例晚期大肠癌，其中37例既往用过5-Fu+FA,13例初治。结果2例获CR21例PR缓解率达％3不良反应
神经系统毒性可逆的外周感觉神经病变为剂量限制性毒性，主要表现为感觉异常和/或肢端麻木，在单药或联合用药中发生率为82%50%^暂时性，19%；持续