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生物类似药研发和评价技术指导原则（试行）
一、前言
近年来，生物药快速发展并在治疗一些疾病方面显示出明显临床优势。随着原研生物药专利到期及生物技术不断发展，以原研生物药质量、安全性和有效性为基础生物类似药研发，有助于提高生物药可试验研究，首先考虑采用和参照药一致方法。对采用其他技术和方法，应提供依据。对纯度测定，应从产品疏水性、电荷和分子大小变异体及包括糖基化在内各类翻译后修饰等方面，考虑适宜技术和方法进行研究；对杂质比对试验研究，应从工艺差异、宿主细胞不同等方面
，考虑适宜方法进行。
对杂质图谱差异，尤其是出现了新成分，应当进行分析研究，并制定相应质量控制要求，必要时在后续比对试验研究中，还应采用针对性技术和方法，研究其对有效性、安全性包括免疫原性影响。
4．免疫学特性
对具有免疫学特性产品比对试验研究应尽可能采用和参照药相似原理技术和方法。具有多重免疫学特性，应对其关键特性分别进行相关比对试验研究，并设定相似性评判标准；对相似性评判，应根据各种特性和临床效果相关程度确定评判相似性权重，并设定标准。
对抗体类产品，应对其Fab、Fc段功能进行比对试验研究，包括定性、定量分析其和抗原亲和力、CDC活性和ADCC活性，及和FcRn、Fcγ、c1q等各受体亲和力等。应根据产品特点选择适当项目列入质量标准。
对调节免疫类产品，应对其同靶标亲和力、引起免疫应答反应能力进行定性或者定量比对试验研究。应根据产品特点选择适当项目列入质量标准。
（五）质量指标
候选药质量指标设定和标准应符合药品管理相应法规要求，并尽可能和参照药一致。对需增加指标，应根据多批次产品检定数据，用统计学方法分析确定标准，并结合稳定性数据等分析评价其合理性。
（六）稳定性研究
按照有关指导原则开展对候选药稳定性研究。对加速或强制降解稳定性试验，应选择敏感条件同时处理后进行比对试验研究。对比对试验研究，应尽可能使用和参照药有效期相近候选药进行。
（七）其他研究
1．宿主细胞
应考虑参照药所使用宿主细胞，也可采用当前常用宿主细胞。对和参照药不一致，需进行研究证明和有效性、安全性等方面无临床意义差别。
2．制剂处方
应进行处方筛选研究，并尽可能和参照药一致。对不一致，应有充足理由。
3．规格
原则上应和参照药一致。对不一致，应有恰当理由。
4．内包装材料
应进行内包装材料筛选研究，并尽可能使用和参照药同类材质内包装材料。对不同，应有相应研究结果支持。
（八）药学研究相似性评价
对药学研究结果相似性评判，应根据和临床效果相关程度确定评判相似性权重，并设定标准。
1．对综合评判候选药和参照药之间无差异或差异很小，可判为相似。
2．对研究显示候选药和参照药之间存在差别，且无法确定对药品安全性和有效性影响，应设计针对性比对试验研究，以证实其对药品安全性和有效性影响。
3．对研究显示有差异，评判为不相似，不宜继续按生物类似药研发。
对不同种类重组蛋白，甚至是同一类蛋白，如其疗效机制不同，质量属性差异权重也不同，分析药学质量相似性时要予以考虑。
六、非临床研究和评价
（一）一般考虑
非临床比对试验研究应先根据前期药学研究结果来设计。对药学比对试验研究显示候选药和参照药无差异或很小差异，可仅开展药效动力学（简称药效，PD）、药代动力学（简称药代，PK）和免疫原性比对试验研究。对体外药效、药代和免疫原性试验结果不能判定候选药和参照药相似，应进一步开展体内药效和毒性比对试验研究。
比对试验研究方法和检测指标应采用适宜方法和技术，首先考虑和参照药一致。对采用其他技术和方法，应提供依据。
（二）药效动力学
应选择有代表性批次开展药效比对试验研究。对具有多重生物活性，其关键活性应当分别进行比对试验研究，并设定相似性评判标准；对相似性评判，应根据各种活性和临床效果相关程度确定评判相似性权重，并设定标准。
体内药效比对试验研究应尽可能选择参照药采用相关动物种属和模型进行。
（三）药代动力学
应选择相关动物种属开展单次给药（多个剂量组）和重复给药药代比对试验研究。单次给药药代试验应单独开展；重复给药药代试验可结合在药代动力学/药效动力学（简称PK/PD）研究中或者重复给药毒性试验中进行。对结合开展药代试验影响主试验药物效应或毒性反应评价，应进行独立重复给药比对试验研究来评估药代特征变化。
（四）免疫原性
采用技术和方法应尽可能和参照药一致，对采用其他方法，还应进行验证。抗体检测包括筛选、确证、定量和定性，并研究和剂量和时间相关性。必要时应对所产生抗体分别进行候选药和参照药交叉反应测定，对有差异还应当分析其产生原因。对可量化比对试验研究结果，应评价其对药代影响。
免疫原性比对试验研究可同时观察一般毒性反应。对需要开