文档介绍：代谢综合症与胰岛素抵抗
2021
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ACE/AACE,WHO：强调IR的核心作用
ADA/EASD：不认同MS，认为MS缺乏统一的致病因素
由于肥胖和IR密切相关，区别两者的因果关系困难，故IDF认为MS病因不明，中心性肥胖和IR可能是其基本病因。因此提出肥胖是MS的始动因素，而IR是MS的中心环节
MS的共识
尽管存在多种争议，但ADA,IDF等各重要国际组织仍对以下达成共识：
某些“代谢性“危险因素倾向于共同存在而非机遇所致
这些危险因素单个或多个联合作用增加心血管疾病和糖尿病的发病风险
在发现一种危险因素后要主动寻找其他危险因素，一并予以干预
MS并非单一因素所致的，界限清楚的疾病单元
什么是胰岛素抵抗?
胰岛素抵抗（Insulin Resistance,IR): 是指一定量的胰岛素与其特异性受体结合后生物效应低于正常预计水平
表现为胰岛素抑制肝葡萄糖输出的作用减弱；外周组织尤其是肌肉、脂肪组织胰岛素介导的葡萄糖摄取减少及代谢损害
(部位：肝脏、肌肉、脂肪。发生率：正常人 25%、IGT 75%、糖尿病 85%)
代谢综合征选择性通路的影响
代谢信号传导通路
生长信号传导通路
糖脂代谢异常异常
血糖升高
影响心血管系统的生物活性
参与恶性肿瘤发生
刺激卵巢分泌雄激素异常增多
基因转录、细胞增殖
血压升高，动脉粥样硬化
PCOS
血脂异常
MS及IR的分子机制研究进展
分子机制研究进展
炎症反应与胰岛素抵抗
氧化应激与胰岛素抵抗
内质网应激与胰岛素抵抗
炎症与胰岛素抵抗的关系
胰岛素抵抗
多种炎症因子
受体后信号通路
IRS-PI3K
炎 症
脂肪细胞，肝脏，骨骼肌
加重
促进分泌
炎症和胰岛素抵抗相互促进，互为因果
氧化应激与胰岛素抵抗
肥胖、能量过剩，进入脂肪组织的葡萄糖增加，脂肪组织中的内皮细胞摄取葡萄糖增加，导致线粒体过度产生ROS，造成氧化损伤
高糖也能促进脂肪细胞产生过多的ROS
氧化应激引起胰岛素抵抗的机制
过多的ROS激活NF-κB、p38MAPK、JNK和己糖胺通路，导致IRS丝氨酸磷酸化，影响正常的酪氨酸磷酸化
ROS 减弱3T3-L1脂肪细胞GLUT4的产生和转位
ROS通过影响脂肪细胞的分泌功能参与IR的发生
氧化应激对胰岛素信号传导的“双重”意义
短暂适量的ROS是胰岛素信号通路所必需的，发挥正向调节作用，使胰岛素介导的葡萄糖转运发挥最大效能
过量和长时间的ROS会引起IR，导致胰岛素作用的缺陷。
内质网应激与胰岛素抵抗
内质网应激：由于某种原因使细胞内质网生理功能发生紊乱，导致蛋白质折叠障碍或错误折叠的一种亚细胞病理状态，表现为蛋白质合成暂停、内质网应激蛋白表达和细胞凋亡。
反映内质网应激的指标：PERK，eIF-2α蛋白是否发生磷酸化
内质网应激与胰岛素抵抗
在肥胖状态下，脂肪组织对内质网需求增加，打破了内质网稳态，出现错误折叠蛋白，引发内质网应激，持续存在的内质网应激将激活肌醇需求激酶-1α和JNK信号通路，进而引发胰岛素抵抗。
“内质网应激学说”下一个Banting奖？
2004年“氧化应激学说”获Banting奖
2007年“炎症学说”获Banting奖
内质网应激学说 ？
代谢综合征的危害
β 细胞
脂毒性 ↑
游离脂肪酸（FFA）
甘油三酯↑
胰岛素抵抗
代偿性高胰岛素血症
↑ 具有遗传易感性的β细胞凋亡
↑ 高血糖
胰岛的炎症反应
胰岛内淀粉样物质沉积
Lebovitz, Eur. J. Pharmacol. 2004
胰岛素抵抗进一步加重对胰岛β细胞的损害
胰岛素抵抗
内皮功能障碍
↑ 粘附分子
↑ 细胞增殖
↓ 血管扩张
血脂异常
↑ FFA
↓ 脂联素
↓ HDL
↑ 甘油三酯
↑ 小而密 LDL
炎症反应
↑ CRP
↑ IL-6
促凝状态
↑ PAI-1
↑纤维蛋白原
Lebovitz, Eur. J. Pharmacol. 2004
胰岛素抵抗与心血管危险因子相关
IR
高胰岛素血症
内皮功能障碍