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过滤除菌
本节旨在提供系统的方法对除菌过滤工艺进行选择和验证。
除菌过滤过程中的关键设备为除菌（级）过滤器，对其进行的具般不超过 μm（或者 μm，这两种标
称没有区别）。
当膜过滤器在 20 世纪 60 年代出现在市场时， μm 孔径的膜被认为是 “除菌级的液体过滤器 ”，
并被成功应用于注射剂的除菌过滤。这些过滤器采用黏质沙雷菌（ Serratiamarcescens ）进行挑战
确认。在 1960 年发布的论文中，美国 FDA 的 Frances Bowman 博士观察到经 μm 过滤器 “除菌 ”过滤后的培养基被某种可以在 104 ~10 6/㎝ 2 挑战水平下穿透该孔径滤膜的微生物反复污染。这导
致 ASTM F-838 标准的出台，该挑战水平成为验证液体除菌级过滤器的标准方法。
因为缺乏工业界内的统一标准来衡量孔径，孔径的标称对预测微生物截留和比较不同生产商生
产的过滤器产品没有实际的意义。因此，需要用微生物截留能力来定义除菌级过滤器。
通常，除菌级液体过滤器指在工艺条件下每平方厘米有效过滤面积可以截留 107CPU 的缺陷假
单胞菌（ Brevundimonas diminuta ， ATCC 19146 ）的过滤器。
【技术要求】
2010 版 GMP 相关要求的第一要点是在采用除菌过滤方法时，首先确认采用的过滤器为“除菌级”的，即“除菌过滤器” 。达到此要求后，除菌过滤法中的其他无菌保障措施才有意义。定义过滤器是否为除菌级，需要依据过滤器的微生物截留能力，并完成相关的标准方法确认和工艺验证。
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而过滤药液所用的时间、流速、温度、滤出总量、过滤器二侧压力（压差）、药液对微生物的生存性的影响和过滤器的重复使用等情况，都是可能影响过滤器细菌截留能力的重要因素，需要在验
证过程中考虑并确认。
A ．除菌级过滤器的细菌截留验证
细菌挑战试验验证过滤器滤膜的级别并采用有代表性的挑战微生物证明其从某产品或该产品家族中完全去除微生物。除菌级过滤器的验证需要考虑两个主要因素。
滤膜级别，使用可适用的标准化试验或类似的方法以细菌挑战的方式进行。
工艺验证，由过滤器的使用者或被其委托的实验设施（例如，过滤器的生产者或合同实验室），使用有代表性的微生物进行挑战，证明过滤器在生产条件下，可以完全去除每个产品或产品家族中的微生物。应建立针对每个产品组的科学解释并可能需要在实施验证前经合适的监管机构审查。
这两种过滤器测试理念是不能互换的，并应当被独立验证。这些测试的目的是为了证明除菌过滤生产过程产生无菌的滤出液。
影响细菌截留的因素
应对可能影响细菌截留的因素进行风险评估，包括但不限于：
过滤器源的因素，包括过滤器类型、结构、基础聚合物、表面改性化学、孔径分布和过滤膜的厚度等。
工艺源的因素
生产工艺、产品或者药液对挑战微生物的生存性、理化形态的影响；实际微生物污染水平
决定缺陷假单胞菌是否可以作为相关微生物；产品或者药液中的实际微生物污染水平（是否低
于 10CFU/100ml ）影响过滤除菌工艺的设计和效能；还应考虑潜在的因产品配方或工艺条件，影响微生物的细胞大小或其他生理和形态学特性，从而造成微生物穿透的情况。应考虑评估的工艺源因素：
流体组分（配方、表面活性剂、添加剂）
流体性质（ pH 、黏度、渗透压、离子强度）
工艺条件（时间、温度、压差、流速、灭菌方法和重复使用）产品、药液和生产环境中实际微生物污染的特点和水平
气体除菌过滤器
对气体除菌过滤器的细菌截留要求，尚没有统一的标准，但液体细菌挑战被认为是气体除菌过
滤器的“最差条件” ，因而，参照液体除菌级过滤器执行的细菌截留验证是被广泛接受的。其他可选
的方法，包括细菌（孢子）气溶胶挑战和噬菌体 /病毒气溶胶挑战试验。
【实施指导】
本部分实施指导，均为针对液体过滤器的。下文的实例分析部分会介绍一个气体除菌过滤器参照执行的例子。
细菌截留验证研究
细菌截留验证研究的目的是获得文件证据，证明在模拟工艺条件下，过滤过程可以持续去除悬浮于产品或替代流体中的高水平的标准细菌或相关微生物污染分离物。
研究的目的决定是使用膜片还是全尺寸工艺过滤器。