文档介绍：阿片类镇痛药
第一节 概述
阿片类镇痛药又称麻醉性镇痛药(narcotic analgetics),是一类能消除或减轻 疼痛并改变对疼痛情绪反应的药物。除少数作用弱的药物外，此类药物若使用不 当多具有成瘾性，但规范化用于临床时，其止痛导拮抗剂，也未能从结构上证实各亚型的存在。
8受体于1993年被成功克隆，主要分布于皮层，嗅球，海马，杏仁核，基 底节和下丘脑。8受体表达最多的部位是垂体前叶和松果体，其次是嗅球内颗粒 层，下丘脑的背内侧核，腹内侧核和弓状核，杏仁核以及海马，脑桥和下橄榄体。 Northern 印迹法表明，大鼠 8 受体 mRNA 在嗅球，尾核，丘脑表达丰富，而在 小脑皮质和脑干表达较少。 8 受体参与脊髓上镇痛作用，而且与内分泌关系密切。 人的 8 受体由 372 个氨基酸组成，也属于 G 蛋白耦联受体，长期应用 8 受体拮 抗剂可产生免疫抑制，并加重阿片类依赖的免疫力低下。受体也可分为两个互相 重叠的亚型，即 81、 82受体亚型，它们所诱发的抗伤害效应可被不同类型的钾离 子通道阻滞剂所阻断，但目前被克隆的 8 受体基因仍然只有一种。
ORL］又称为孤啡肽受体或伤害素受体(nociceptin),它是一种具有G-蛋白 耦联受体结构的蛋白，与经典阿片受体结构有同源性，具有7 个跨膜结构， 3 个 胞浆环和3个胞内环。N端位于细胞外，C端位于细胞内，在第1、11个胞外环 之间可形成二硫键，孤啡肽受体 N 端有 3 个可糖基化位点，在细胞内环上存在 着蛋白激酶 A 和 C 的磷酸化位点。孤啡肽受体分布于大脑皮层梨状区、外侧隔 区、杏仁核、边缘系统、中脑的中缝背核、中央灰质、蓝斑和下丘脑，脑干及脊 髓灰质等区域。肝、脾、小肠、输卵管等部位也有孤啡肽表达。虽然基本结构与 阿片类受体一致，但其药理作用并不相同，鞘内注射孤啡肽可产生镇痛作用，但 脑室内给药则引起痛觉过敏并拮抗阿片内镇痛作用。伤害素还刺激摄食，参与记 忆和中枢的信息加工，诱发焦虑。
从功能上阿片受体还可分为£、九等受体，但对其了解甚少，其基本结构也 未被阐明。
中枢神经系统外也存在外周阿片受体，在感觉神经元、背根神经元和初级传 入神经元末梢均有卩、K、8受体分布，但交感神经节后神经元上无阿片受体。在 受伤组织局部给予小剂量阿片受体激动剂，不激动中枢神经系统阿片受体，但可 通过外周阿片受体介导而产生镇痛作用，外周阿片受体介导的炎性疼痛特别明 显。
阿片类药物全身应用常伴有副作用，如瘙痒、尿潴留、恶心呕吐、胃排空延 迟以及便秘等，当镇痛作用消失后，其副作用有可能仍然存在。阿片类药物的副 作用部分是由于其作用于外周阿片受体所引起的，如使用外周阿片受体拮抗剂， 可特异性的减弱阿片类药物的外周副作用，而中枢镇痛和其他作用不变。口服和 皮下给予外周阿片受体拮抗剂***纳曲***，可以减轻阿片相关的瘙痒及烦躁，迅 速逆转吗啡引起的恶心呕吐。
所有阿片受体都由 7 个跨膜区受体和异源多聚集体的 G 蛋白构成，故阿片 受体属G蛋白耦联受体（GPCR）。当激动剂与阿片受体结合后激活Gi蛋白，使 G蛋白的-旳亚基与a亚基解离。旳亚基与a亚基分别介导了胞内多条信号通路 的激活，启动了一系列复杂的瀑布级联反应，如腺苷酸环化酶活性的抑制、G蛋 白耦联受体激酶（GPK）、PKC和MAPK的激活等。从而关闭N型电压控制型 钙通道，开放钙依赖性内控型钾通道。由此导致超极化和神经元兴奋性下降。
有3种G蛋白参与了神经递质结合的传导通路：GS，Gi/o和Gg。传统观念 认为阿片药物通过Gi/o受体耦联的复合物结合发挥镇痛作用。Gi/o耦联的受体 经开放的内向整流钾离子通道和关闭电压门控钙离子通道抑制神经元的电冲动 发放，还抑制腺苷酸环化酶的产生，而后对神经元起抑制作用。Gi/o耦联的受体 能被百日咳***经二磷酸腺苷糖基化（adenosine diphosphate zibosylation）灭活。
Crane和Shen首先提出皮摩尔和纳摩尔浓度极低剂量的阿片类药能和GS耦 联的受体相结合，激活腺苷的环化酶，同时伴有第二信使系统（蛋白激活A）的 激活，增加钙离子通道的传导，关闭内向性钾离子通道，这些可被霍乱***不可 逆的激活。Crane和Shen等也推测使用小剂量阿片拮抗药只抑制兴奋性G蛋白 受体复合物而不作用于抑制性 G 蛋白受体复合物，以此增强镇痛并减轻阿片副 作用。
阿片药物和Gs蛋白耦联受体的作用可用来解释用药过程中偶尔出现的痛觉 过敏和一些如瘙痒、恶心、呕吐等副作用。
内源性配体在体内很快被降解或不能通过血 -脑脊液屏障，因此不能用于临 床治疗。阿片类药物的镇痛作用主要是激动片受体，而卩2受体激动主要与不良 反应相关。现有的强阿片类镇痛药对卩受体的选择性无明显差别，因而镇