文档介绍：4实验配方开发
伊兹•坎弗和罗德里克・B•沃克
南非格拉罕斯敦罗德大学药学系
彼得•波斯坎纳
箭头制药公司，克罗伊登，维多利亚，澳大利亚
仿制药行业的配方科学家在开发仿制药口服固体剂型时发挥着非常重要的作用，这种剂型不仅需要在严格品寿命，最初专注于“工艺专利”（生产原料药的合成途径，包括可能产生的任何独特晶体形式）。合成途径已被充分探索，并尽可能广泛。索赔已登记。领先的通用批量API制造商继续寻求合成不侵犯工艺专利的API。
尽管仿制药原料药生产商一度只生产非专利侵权活性药物，但许多人现在已自行申请专利，这一策略大大增加了其他原料药生产商在合成相同活性原料时面临的困难。

在某些情况下，创新者制药公司有正当理由申请配方专利，特别是在特定赋形剂（或混合赋形剂）在释放或稳定性方面具有独特性（25）。然而，一些制药公司申请专利，声称每种赋形剂众所周知，而且这些专利显然是可以接受挑战的。在即时释放剂型领域中，将配方专利归档比在经修改/控制释放剂型中更为困难，在这种情况下，创新的解决方案被应用于修改活性药物的体外和体内释放特性，从而提供具有显著治疗优势的剂量方案。阶段和改进患者依从性。

组合专利是指与一种以上的活性成分组合在一起形成一种药物产品，即合成产品的专利。与单独使用的每种活性成分相比，理想的表现出协同药理反应最早的一个。这种组合的例子是复方新诺明，其中磺胺甲恶唑与甲氧苄啶联合最近的例子集中在减充血剂和抗组胺药的结合上，例如氯雷他定。伪麻黄碱，抗生素组合，如阿莫西林和克拉维酸，乙酰基抑制剂和利尿剂，如依那普利。氢氯噻嗪或培哚普利和吲达帕胺，以及抗高血压药。张力剂和利尿剂，如阿替洛尔和氯吡酮。

在某些情况下，一种药物被发现对治疗疾病有好处，而不是那些最初已知和公认的疾病，例如奥美拉唑在胃食管反流病（GERD）和氨基酮解毒剂中的应用-非他酮，含有用于戒烟的额外声称。进行了新的临床研究，以提供额外的“使用”，其中允许创新者公司在标签和包装插入物上声明特定的新标识。使用专利可防止通用公司提出附加权利要求，但不妨碍该通用产品被规定用于处理基本专利最初要求保护的条件。因此，“使用专利”并不具有与工艺专利和配方专利相同的影响，但不能忽视。
2．文献检索
应进行全面的文献检索，重点是有关原料药材料和拟议配方。申请的配方专利和创新者新药申请（NDA）的信息可通过向美国食品药品监督管理局
（FDA）请求批准的概要依据（SBA）获得，并提供良好的背景信息来源。在发展过程中，尽早进行这样的文献检索是至关重要的。
3．监管策略
一旦对所有专利进行了全面分析，就必须制定监管策略，以确定何时可以合法地制定仿制药的“最早销售日期”。在这方面，经批准的药品（橙色）手册
（26）提供了有关。被批准申请但不包括工艺专利的药品的相应专利的有效期读者可参阅第14章，了解更全面的内容。这些策略需要包含“先归档”、“排他性”和一系列需要包含在项目计划中的“法律含义”，这将最终导致了“先到市场”的战略（27）。这种情况在过去的15年中不断发展，并首次获得了突出的地位。
1990年代中期,FDA对雷尼替丁（表1）和ANDA类药物进行了审查（28）o一旦专利障碍得到充分调查，并进行监管战略到位后，由配方科学家来确保非
专利侵权原料可并入非专利。至少与创新药物一样稳定的侵权制剂产品和同等产品。
一旦对专利障碍进行了充分调查，并制定了监管策略，配方科学家就必须确保将非专利侵权原料纳入非专利侵权配方中，该配方至少与创新药物一样稳定。
产品和生物等效物
4．活性原材料的采购
购买原料药原料可能是非常苛刻的，并不像人们可能看到的那样直截了当咨询数据库
，了解哪些制造商有可用的所需材料，一旦确定潜在供应商，要求每个供应商提供以下信息：
1。生产原料药的详细合成途径，包括每一步使用的所有溶剂、催化剂、材料等。
2。一份声明，表明工艺路径不侵犯任何可能有效的专利，且必须由通用公司的专利律师验证。
3。表明所述活性药物可能具有多态性的声明（如相关）。
4。迄今为止生产的原料药的批量。
5。任何可用的验证数据，可在一定程度上保证合成过程已被评估/控制。
6。根据所提供的合成途径制造的三个离散批次材料中的50至100克样品在每种情况下，应提供批量大小。
7。一份完整的合成杂质和潜在降解产物清单，可用于对原料药进行指纹识别，以及每种合成杂质/降解的50人100毫克样品的完整化学特征。
暗指的产品。合适的方法,如质谱法、高效液相色谱法（HPLC）、X射线衍射法（可能存在多晶型）、核磁共振法（NMR）、电子自旋共振法。
（ESR）等通常用于表征。在某些情况下，公认的国际药典之一，如美国药典（USP