文档介绍：来氟米特长效注射剂的制备方法
摘要目的:以poloxamer P407和P188为凝胶基质,制备一种适宜皮下注射的长效缓释制剂。方法:以胶凝温度、黏度和溶蚀速率为指标,采用Box-Behnken响应面法优选原位凝胶配方。结25D型电子天平(德国赛多利斯集团)。
试药
来氟米特(南京康满林化工实业有限公司,批号20160301);乙基纤维素(泸州北方化学工业有限公司,批号20160403);poloxamer P407(批号WPWJ554C)、poloxamer P188(批号WPYJ540B)均购自巴斯夫(中国)有限公司;甲醇、乙醇(色谱纯,国药集团化学试剂有限公司)。
方法
空白凝胶配方优选
1)空白凝胶的制备应用冷溶法[4],按处方量量取纯化水,冷藏过夜,取处方比例P407和P188缓慢加入上述冷水中,冷藏至完全溶解,备用。
2)凝胶优选配方评价指标鉴于项目开发目的是对患处进行局部注射并达到迅速胶凝、长效缓释的目的。故选用胶凝温度(25 ℃)、黏度和溶蚀速度为评价指标。
3)胶凝温度及黏度测定方法[5] 取空白凝胶液20 ml置于Brookfield旋转黏度计测试杯中,选取18号转子,设定转速100 r/min,溫控程序为4~40 ℃, ℃/min,黏度突然上升时的拐点温度即为胶凝温度,取25 ℃时的黏度为凝胶黏度。 4)溶蚀速率测定方法[6] 取空白凝胶液5 ml于玻璃试管中,称重,置于调整到适宜胶凝温度的恒温水浴振荡器中使之完全胶凝,加入与凝胶相同温度保温的pH (PBS)3 ml,振荡,设定频率为50 Hz,计时,间隔30 min取出将PBS全部倾出,称取剩余凝胶重量,补加等量的保温PBS,至累积溶蚀量>95%止。减失重量即为溶蚀量。
5)Box-Behnken响应面设计法以P407和P188含量为响应面分析法的因素[7-8],分别按-a、-1、0、1、a5水平进行编码(),以凝胶温度、黏度和溶蚀速率为评价指标,进行试验设计(表1、2)。
来氟米特固体分散体的制备
预试验发现用优化的空白凝胶配方载药体外释放时间达不到预期的7 d,为了减缓释药速率,考虑使用水难溶性固体分散体技术对原料进行预处理。
采用溶剂法制备来氟米特固体分散体[9],称取乙基纤维素(EC)12 g,溶解于240 ml乙醇中,再加入4 g来氟米特,超声使溶解。从5% EC-来氟米特溶液中回收乙醇、将残余物真空干燥,得来氟米特固体分散体。
载药凝胶制备
体外释放测定方法
按配方制备空白凝胶,冷藏备用。取称取来氟米特置于上述空白凝胶中,混合均匀,制成3 mg/ml载药凝胶。取上述载药凝胶5 ml置于37 ℃恒温水浴振荡器中使之完全胶凝,然后加入37 ℃ PBS 3 ml,开启振荡,频率50 Hz,并开始计时,固定间隔时间取样。取样时将PBS全部倾出容器中,补加等量的37 ℃ PBS。从取出的溶液中移取1 ml置于25 ml量瓶中,用甲醇稀释至刻度,摇匀,UV测定来氟米特含量。
载药凝胶含量测定方