文档介绍：曼尼希反应
（中国海洋大学化学化工学院，中国青岛，266100）
摘要：本文简单的概述了曼尼希反应的发现历史，反应的机理，在合成中的应用，
以及对各个领域发展趋势进行了探讨曼尼希反应的发现，以及后期对其进入的深入研究，在有机化学中逐渐cch2ch2nr2
2、（1）***、二甲***和含a-H的***的反应（酸性条件）：
R3
R4
R3
+OH
R4
OH
R5
R6
一H2d
R5*R3
R6N=C
R4
OH
/
—CR4
R3
质子转移
OH2
CR
R3
2
H
R1
R1
R
R4
R3R
N、"6
R5
+OH
R2
(2)***、二甲***和含a-H的***的反应(碱性条件)：
***在碱性条件下生成稳定的烯醇负离子，作为亲核试剂进攻亚氨基正离子，即可得到产物。
0
(H
R1
0_
R
MNR6
4R5
2
反应产物
反应产物成为曼尼希碱，可分为B-氨基***、B-氨基醛等，B-氨基***是有机合成的重要中
间体，可由它进一步制的***、Y-***酸、a,B-不饱和醛***。如：
C6H5COCH2CH2N(CH3)
十
H3O»
△
C6H5COCH2CH2CO2H
与不同***的反应
1、与仲***的反应：
O
II
CH3—C—CH3+CH3O+(CH3)2NHhci>
O
IICH3—C—CH2—CH2—CH2NH(CH3)HCHh2o
盐酸二甲***，甲醛水溶液与过量的***混合物，在长时间加热下，很平稳地生成二甲***基丁***在反应中失去了一分子H20,水中的氧来自甲醛，水中的两个氢一个来自***氮上的氢，一个来自活泼的a-H，三级***氮上没有氢，如果用三级***或芳香***，反应中无法生成亚***离子，停留在季铵离子一步，所以不能发生该反应，二级***氮上只有一个氢，可以生成单一的产物。一级***氮上有两个氢，氨的氮上有三个氢，反应会进行到氮上所有的氢都被用完为止，所以产物往往是混合物，曼尼希反应最常用的是二级***。
若在碱性条件下进行缩合很容易得到二甲***基丁***。
2、与伯***的反应：
当脂肪***与ch2O及伯***反应时、可得到多缩合产物、例如，用***、甲醛和甲***反应，其
开始生成物应当为仲碱：
O
II
CH3—NH—CH2—CH2—c—ch3
该仲碱作为组分应该继续与甲醛及***反应而得到叔碱：
O
II
”CH3—CH3—C—CH3
ch3——n
3
CH3—CH3—c—ch3
3II3
O
3、与NH3的反应：
当NH4Cl与CH2。及***反应时，NH3上三个氢原子都被取代，生成相应的烷基化产物:
O
II
N(CH—CH—C-CH3)3
芳香基取代的***的芳香基对曼尼希反应的影响：
***的a-H被一个或两个芳香基取代，所得之***组分可以顺利进行曼尼希反应，反应
物的比例不同生成的产物也不同。如：
Ari
ft
O
Ar2
Ar2
Ar1
Ar2
N
(N
苯环上的取代基，特别是邻位取代基对反应的成败起着重大作用，例如在1,3-二苯基-2-***中，用R基逐渐占据两个芳香基四个邻位，就逐步阻止了曼尼希碱的生成，当四个
邻位都被取代，则发应结果只能生成烯，如：
CHC
1
-CH
1
ch2
2
CH
1-
1
NRc
1
NR
2
r2nh
R2
CH
II
CH
R
O
II
CH—C
II
ch2
反应定向性
不对称烷基***反应的定向性
+CH2°+(CH3)NH
HClH°/、fC%
°
cin(ch)2
33%
67%
\°1
H3C—C~~H—R1
R2
在烷基***分子中，当RgR时，已经证明，反应优先发生在含氢较少的碳原子上。在酸性条件下，不同烃基对醛***的a-H的影响为:3o〉2o〉lo（形成的烯醇越稳定，活性越大）。
在碱性条件下，不同的烃基对醛***的a-H的影响为:3o〈2o〈lo（a-H酸性越大，活性越大）。另
°
一方面，空间效应的影响也是不可忽略的，如在化合物Me——c—r中，R=Me,Et,Me2CH,Bu,Me2-CH-CH3,Mc3C，乙基等，发现随着R基团的增大，在CH3上进行反应的趋势亦增加。
曼尼希反应的应用

曼尼希反应对于新药的合成很重要。已报道曼尼希碱可作为潜在的生物活性剂，带有N-***哌嗪的1,2,4-三唑类曼尼希碱具有抗结核活性，多数1,2,4-三唑类衍生物具有抗菌、抗癌、抗肿瘤、镇痛和抗炎性痛等活性。研究发现含有二***苯基环的