文档介绍：新药研发概述
科学合理地发现或发明新药的首要过程是药物分子设计：指通过科学的构思和科学的方法，提出具有特定药理活性的新化学实体(new chemical entities, NCE)或新化合物结构，即新分子实体（new molecul。其实，即使用整体动物试验，也未必与人的病理状态相同或相似。
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传统的药物开发模式
传统的药物开发模式即所谓的大量合成、随机筛选，通过经典药理学方法随机筛选大量化合物后确定先导化合物，再进一步结构改造，合成类似物，来优化药效学、药动学、毒理学等药学性质。通过这种方式来筛选新药，周期长、耗费巨大，有很大的随机性和盲目性，往往需花费数亿美元、十数年的时间，从上万个化合物中才能发掘出一个有应用价值的新药。目前上市的化学药物绝大部份都是通过这种开发模式产生。
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传统的药物开发模式
文献来源
内部资料
药理模型筛选
合成化学
天然产物化学
先导化合物
候选药物
优化
传统的新药开发模式
据统计，全球最大的五十家制药公司要维持每年10％的销售额增长，就必须每年开发出总数为42个新化学实体（New Chemical Entities, NCE）分子，如沿用传统开发模式则只能得到30个NCE，，例如1995年全世界开发的NCE总数是33个，1994年40个，1993年是41个，1992年是46个，1991年是47个，显示NCE的数量逐年减少。
故工业界把希望寄托在革新药物研究及开发的途径、应用新的研究开发工具上，如利用基因组学和生物信息学的手段选择最佳的生物靶点、用组合化学的方法产生可供筛选的巨大数量的化合物。同时药物化学也迫切需要把它赖以发展的相关学科的进展、策略和方法吸取过来，融汇到自己的研究领域中去。
目前临床上药物作用的生物靶标分布情况统计表
1999年统计可治疗的疾病与其关键病理环节有关的生物靶点分布状态，包括受体、酶、离子通道等人体内的生物靶标共417个（不包括作用于细菌、病毒和寄生虫环节的靶点），神经效应剂及作用于突触和中枢神经系统靶标的药物占1/3，炎症、肾病、心血管功能和激素类药物占1/3，剩下1/3是血液系统和癌症方面药物。这些生物靶分子的发现并不是通过对疾病发生发展的分子机制彻底了解，而是经验性的通过经典药理学筛选和药物化学的手段。
基因组学和生物信息学的发展给医药产业摆脱困境带来前所未有的机遇。目前需要得到治疗的疾病大约有100多种，涉及到与疾病相关的基因500－1000个，在疾病发生发展关键的病理环节中，致病基因及其表达产物的功能大概与3－10个其它蛋白质的调控作用密切相关，那么将存在3000－10,000个潜在的药用靶点，比已知的药物作用靶标增加了一个数量级，而且现有靶点还可能会被更具选择性的靶所代替。
与疾病相关基因的鉴定、克隆和表达将成为寻找具有治疗价值的先导化合物的有力工具。直接从导致疾病产生的生物分子靶点出发进行药物设计，即反向药物开发的策略（如图5所示）适应时代的需要，能够迅速准确地测定成千上万的化合物对其生物靶标的作用，从根本上解决了传统药物筛选的瓶颈问题，展现出蓬勃生机。生物信息学在反向药物开发过程中的有效应用将会大大促进新药研制和开发的进度。
反向药物开发的研究策略
基因
&
表达的蛋白
临床前
药物作用的
分子靶标
天然产物
化合物库
化
学
多
样
性
直接使用功能性的
基因和蛋白质进行
药理研究
高通量
自动筛选
生物信息学研究
先导
化合物
构效关系研究
优化生物活性
评价
课堂活动
请设计一下利用随机与逐一筛选及意外发现获得先导化合物的基本工作程序。
查阅文献→提供信息→建立适当的药理模型→通过合成化学或天然产物提取、分离→得到化合物→进行药理模型的随机与逐一筛选→得到先导化合物
在生命基础过程研究中 发现先导化合物
随着生物化学、内分泌学和分子生物学的发展，为系统地研究生命基础过程及寻找人体内生物活性物质开辟了广阔的领域。现代生理学认为，人体被化学信使（生理介质或神经递质）所控制，例如激素、维生素、神经传导物质等，它们都有特殊的功能，特定的识别部位，一旦上述物质出现问题，人体便失去平衡而患病。因此机体内源性物质的功能、生物合成以及代谢中间体或产物，都可作为生物活性物质设计的出发点，对这些调节机体的活性物质的结构变换，或可增强原生理或生化过程，或阻断、拮抗原过程，对异常的机体功能起到调节或纠正作用。
实例分析
吲哚美辛类非甾