文档介绍：胃癌化疗多药耐药研究进展
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(三)新辅助化疗
胃癌确诊时多数已属晚期，单纯根治术5年生存***阴离子化合物，尤其是谷胱甘肽、葡萄糖酸酯及硫酸盐等的偶合物是MRP的底物。
在剔除MRP基因(Knock-out)模型研究中发现，MRP对于谷胱甘肽结合物的转运具有重要作用。MRP2主要表达在肝细胞的毛细胆管膜上，正常肾脏小管细胞的管腔膜以及空肠、十二指肠上亦存在。突变小鼠(TR-/GY或EHBR)肝细胞小管膜上缺乏MRP2蛋白表达，则表现为Dubin-Johnson综合征。MRP3主要分布在肝、结肠、小肠和肾上腺，而胰腺、肾脏和前列腺中有少量分布。MRP3在肝脏中定位于肝内胆管上皮细胞膜以及门脉周围的肝细胞膜。MRP6主要分布在肝和肾脏。目前有关MRP2～5的生理功能仍不甚清楚。
LRP在人体多种组织中表达，如肾上腺皮质、支气管内皮细胞、肠黏膜细胞、近曲小管、复层上皮等组织，肝胆小管末见LRP。LRP在上述组织的分泌或排泄功能中可能具有重要作用。
（3）Pgp、MRP和LRP与MDR机制
Pgp是能量依赖的外排泵，能将细胞多种亲脂性药物(如长春新碱、柔红霉素、多柔比星、丝裂霉素、VP-16等)从肿瘤细胞内泵出细胞外，从而导致肿瘤细胞多种耐药性。Pgp作用的底物为非结合形式的药物。
Cole报道，MRP亦是能量依赖的外排泵。MRP主要转运以谷胱甘肽、葡萄糖酸酯或硫酸酯的结合物形成的抗癌药物，亦可以药物原型形式转运。
Kool等在胃癌细胞株上发现MRP2 mRNA水平增高。MRP2可致肿瘤细胞对某些化疗药物(如顺铂、长春新碱)产生耐药性。Kool发现MRP3可引起转染细胞对甲氨蝶呤、依托泊苷的耐药性。由于MRP3对GSH的亲和力小于MRP1和MRP2，所以MRP3转运某些有机分子的能力相对低，致MRP3的耐药谱比MRP1和MRP2窄。MRP4、MRP5和MRP6与MDR无关。
LRP与MDR：①使那些以细胞核为靶点的药物不能通过核孔进入细胞核，有些药物即使进入了核内亦被转运到胞质中；②使细胞质中的药物进入运输囊泡，并通过胞吐机制排出细胞外。LRP介导以DNA为靶点的抗癌药物耐受，如顺铂、卡铂和烷化剂等，这些药物耐受性不能由Pgp和MRP介导。应用逆转录PCR和双酶标免疫组化技术发现，在MDR同一细胞株上同时存在mdr1、mrp基因及Pgp和MRP表达，说明多药耐药机制的复杂性和多样性。
（4） Pgp、MRP和LRP的临床意义
Pgp、MRP和LRP蛋白及其基因表达水平与人类肿瘤原发性和获得性耐药有关。Yeh研究了Pgp在胃癌中表达与化疗疗效（含柔红霉素或依托泊苷的方案）之间的关系，发现30例患者中3例Pgp阳性，其中无一例化疗有效，但27例阴性中19例化疗有效(P=)，说明Pgp与胃癌化疗反应相关。Ichiyshi 等研究发现胃癌中MRP表达者则对阿霉素和Etoposide等耐药。
Endo 在4种胃癌细胞株、43例胃癌组织及17例癌旁正常组织中,RT-PCR、Southern杂交及免疫组化结果表明，%，在正常胃组织中为88%，在胃癌细胞株中为75%（3/4株）。MTT法测定了标本对顺铂、柔红霉素和VP-16的敏感性。结果表明，不表达MRP的对柔红霉素、顺铂和VP-16较敏感。4种胃癌细胞株中MRP表达阴性者对顺铂、柔红霉素和VP-16较敏感。
最近的研究发现MRP2、MRP3与柔红霉素、顺铂、长春新碱等耐药性有关。
(二)p53与胃癌耐药
P53是目前与化疗敏感关联较高的基因，不仅与凋亡和DNA修复有关，而且在恶性肿瘤中突变率最高。
（1）p53与细胞周期阻滞
p53可引起G0/G1期和G2/M期阻滞：（1）由野生型p53激活片段（WAF1）基因产物p21介导G0/G1期阻滞。p21为周期素依赖性蛋白激酶抑制剂，p21水平增高，导致Rb蛋白磷酸化不足，阻止转录因子E2F活性，因此细胞周期阻滞于S期前。（2）调节增殖细胞核抗原（PCNA）。p21作用于DNA聚合酶Ⅱδ和Ⅱε的辅助因子PCNA，使PCNA受抑，G1和G2期阻滞。另一受p53调控并影响细胞周期动力学的基因是GADD45（growth arrest DNA damage），其通过结合PCNA抑制DNA合成，并有DNA修复的作用。近期还发现p53还有p21非依赖性G0/G1期阻滞，涉及一个“Siab”的蛋白家族。（3）p53及其效应因子p21尚参与细胞周期第二检测点G2/M过