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童坶舌旗鑉呲帆Ⅲ帅日期:为晟月学位论文使用授权声明原创性声明日期:本人郑重声明:所呈交的学位论文,是本人在导师的指导下,独立进行研究所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外,本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的科研成果。对本文的研究作出重要贡献的个人和集体,均已在文中以明确方式标明。本声明的法律责任由本人承担。学位论文作者:本人在导师指导下完成的论文及相关的职务作品,知识产权归属郑卅笱А根据郑州大学有关保留、使用学位论文的规定,同意学校保留或向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版,允许论文被查阅和借阅;本人授权郑州大学可以将本学位论文的全部或部分编入有关数据库进行检索,可以采用影印、缩印或者其他复制手段保存论文和汇编本学位论文。本人离校后发表、使用学位论文或与该学位论文直接相关的学术论文或成果时,第一署名单位仍然为郑州大学。保密论文在解密后应遵守此规定。.‘
摘要目的阿尔茨海默病’珹是一种与年龄高度相关、进行性发展的原发性神经退行性疾病。尽管的发病机制至今不明,但众多研究表明,矸垩發兰,歉髦衷蛴辗墓餐罚茿发生发展的关键因素。因此,围绕展开的对发生发展进程中的各种影响因素及其调节机制的探讨是当今该领域研究的热点。近年来,环境中低剂量铅也┞抖匀巳航】档挠跋煲殉晌V匾5公共卫生问题。发育期的中枢神经系统对铅的毒性尤为敏感,可导致儿童智力损害以及认知和注意力等神经功能障碍,而个体认知功能下降与的病理改变存在一定的相关性。基于成人疾病的胚胎起源假说,有学者提出存在早期起源的可能性,结合铅在神经系统发育中不可忽视的毒性效应,本研究认为铅可能参与了个体样变进程。表观遗传钦攵曰蛴牖肪诚嗷プ饔盟禄虮泶锉浠囊个重要的适应机制。多数学者认为是一种由遗传因素和环境因素共同作用的复杂的异质性疾病,已有证据提示表观遗传修饰异常可能是迟发型发病的重要机制之一,因此本研究认为环境铅可能通过对表观遗传修饰的影响在的发生发展中发挥重要作用。为验证上述假设,·本研究运用食蟹猴队列研究并结合体外实验,探讨铅在样变进程中的作用及可能的表观遗传修饰效应,从而为进行的病因及发病机制研究提供科学依据。基于发育早期铅暴露食蟹猴模型,探讨铅暴露、表观遗传修饰在样进程中可能致病机制。ü菇ㄇΡ┞。摘要
材料与方法分化后,分别给予终浓度为Α拇姿崆θ径尽芯慷韵椒统计分析法检测醋酸铅暴露对氨泶锏挠跋欤⒍訬活性进行荧光测定。动物模型:将刚出生的只雌性食蟹猴随机分为两组进行队列研究。铅暴露组捍佑缀锍錾罩日龄每天饮用含醋酸铅的配方奶粉,剂量为··。对照组:从幼猴出生之日至樟涿刻煲无铅配方奶粉。两组动物断乳后常规无铅饮食饲养至岁,分批次实施安乐死。另选择雌性食蟹猴唬映錾罩日龄每天给予无铅配方奶粉饮食,自樟淦鸲先椴⒖J汲9嫖耷σ乘茄诟魅⊙诘岁或岁峙味允笛槎锸凳┌怖炙馈7掷胨ú啻竽云げ惚赣谩细胞株:。经采用及免疫荧光分析技术检测各实验组相关蛋白、基化修饰、组蛋白乙酰化及甲基化修饰相关蛋白的表达水平。通过微阵列分析技术检测神经生物相关基因的表达谱。采用实时定量治鯝、,以均数士标准误表示。两组样本间相关性比较采用喙胤治觥<煅樗准为摘要
发育早期铅暴露对食蟹猴神经生物相关基因表达的影响年龄及发育早期铅暴露对食蟹猴组蛋白修饰水平的影响关蛋白、癕随着年龄的增长,食蟹猴皮层组织中鞍姿街鸾ド摺U炅组的表达高于岁龄组及岁龄组。。正常岁年龄组鞍椎谋泶锩飨愿哂~炅渥榧岁龄组妒.。此外,镹蛋白表达水平低于组俨.。随着年龄的增长,食蟹猴皮层组织中鞍椎谋泶镏鸾ハ陆怠U岁龄组低于岁龄组及岁龄组。此外,镈蛋白表达水平也低于组。各组及隓蛋白表达趋势一致。在筛检的鲇肷窬镅喙鼗蛑校⑾龌虻谋泶锩飨缘陀诙照组,仅龌蛟谇Ρ┞。而特异性位点、。各组特异性位点蛋白表达水平与之一致。¨泶锏挠跋
与对照组比较,、与对照组比较,軵组坏慵谆泶锩飨栽黾樱备柘赴軻干预,可显著下调结论关键词:坏阕榈鞍椎谋泶氏。经Ρ┞随着醋酸铅浓度的升高,