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全生物法生产一内酰胺类抗生素
李强
清华大学化学工程系
一内酰胺类抗生素简介抗菌作用以及各种临床药理学特性的抗生素。
.青霉素类抗生素
青霉素是最早应用于临床的抗生素,由于它具
自年青霉素问世以来,抗生素的开发与研
究取得了迅速的发展。一内酰胺类—抗生有杀菌力强、毒性低、价格低廉、使用方便等优点,迄
素是指青霉素母核或头孢菌素母核经化学法或今仍是处理敏感菌所致各种感染的首选药物。但是青
生物法进一步合成侧链或改变局部结构而衍生出来霉素有不耐酸、不耐青霉素酶、抗菌谱窄和容易引起
的一系列不同作用特点的抗生素,该母核前体比较容过敏反应等缺点,在临床应用受到一定限制。年
易通过大规模的微生物发酵获得。由于是经过生物过以来人们利用青霉素的母核一氨基青霉烷酸一
程与化学合成共同完成而非全化学合成,故又称半合,进行化学改造,接上不同侧链,合成了几百种”
半合成青霉素”,有许多已用于临床,一些典型的青霉
成抗生素。
一内酰胺类抗生素经历了青霉素、半合成青霉素素类抗生素化学结构见图。图中为抗菌谱的决
及头孢菌素等阶段的飞跃发展。此类抗生素具有杀菌定基团,对其进行修饰,可扩大抗菌谱并提高抗菌活
活性强、毒性低、适应症广及临床疗效好等优点,通过性,增加对一内酰胺酶的稳定性。
对化学结构中侧链的改变,可形成许多不同抗菌谱和. 头孢菌素类抗生素

.
酰化酶——』一—羔一.
青霉素类。

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图青霉素类抗生素化学结构图
自上世纪年代以来,头孢菌素新品种不断进乙酰氧头孢烷酸一和一苯乙酰胺一一氯甲基
入临床应用,为治疗青霉素类抗生素耐药菌株所致的头孢烷酸对甲氧基苄酯,其中是合成
感染提供了极大的便利。头孢菌素类抗生素具有抗菌各种头孢菌素类抗生素的关键中间体见图。与青
谱广、抗菌活性强、疗效高、毒性低等特点,已经成为霉素不同的是,头孢菌素的一内酰胺环上的孤对电
目前全世界最为畅销的抗感染药物之一。子与氢化噻嗪环中的双键形成共轭,使一内酰胺环
头孢菌素类抗生素的基本母核为一氨基头孢烷趋于稳定,因此多数的头孢菌素类抗生素均有耐酸的
酸一,、一氨基脱性质。与青霉素的四元并五元环稠和系统相比,头孢
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菌素为四元并六元环稠和系统,一内酰胺环分子内张在世界范围内,
力较小,因此比青霉素稳定。头孢菌素类抗生素的化吨,,
学结构见图。,但直接作为注射剂和
“口服剂使用仅占全部青霉素产品的%,大部分青霉
/、素是作为制备一一氨基青霉烷酸、
/人。
一氨基脱乙酰氧基头孢烯酸或氯亚甲基头

孢烯母核的原料,通过这些母核中间体转化成高附
加值产品推向市场。年,世界基本药物中仅羟氨
苄青霉素、氨苄青霉素和头孢氨苄个品种的世界需
“求量就达到吨其中:羟氨苄为、氨苄
一为、头孢氨苄为,就占抗感染药物的
%
生物催化技术应用于半合成抗生素
生产势在必行

⋯
绿色酶法技术与