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*论著*ONCOLOGYPROGRESS,,
多西他赛、雷替曲塞治疗无法手术胃癌患者的疗效及作用机制
单探幽#,孙佳春,李婉莹
河南科技大学第一附属医院肿瘤内科,河南洛阳4710030
摘要:目的探讨多西他赛联合雷替曲塞治疗无法手术的晚期胃癌患者的疗效及对血清dickkopfWNT信号
通路抑制剂1(DKK1)、三叶因子3(TFF3)和内皮抑制蛋白(endostatin)水平的影响。方法采用随机数字表法将
92例晚期无法接受手术治疗的胃癌患者分为研究组和对照组,每组46例。研究组采用多西他赛联合雷替曲塞
治疗,对照组采用多西他赛联合5-氟尿嘧啶治疗。比较两组患者的疗效,化疗前后血清endostatin、DKK1、TFF3
水平,不良反应发生情况及生存情况。结果化疗后,%,%,差
异有统计学意义(P﹤)。化疗前,两组患者血清endostatin、DKK1、TFF3水平比较,差异均无统计学意义(P﹥
);化疗后,研究组患者血清DKK1、TFF3水平均低于对照组,endostatin水平高于对照组,差异均有统计学意
义(P﹤)。研究组患者恶心呕吐、骨髓抑制发生率均低于对照组,差异均有统计学意义(P﹤)。研究组患
,,差异有统计学意义(P﹤)。结论多西他赛联合雷替
曲塞治疗无法手术的晚期胃癌患者较多西他赛联合5-氟尿嘧啶更具有优势。
关键词:多西他赛;雷替曲塞;晚期;胃癌;dickkopfWNT信号通路抑制剂1;三叶因子3;内皮抑素
中图分类号::Adoi:.1672-
Efficacyandmechanismofdocetaxelcombinedraltitrexedinpatientswith
inoperablegastriccancer
SHANTanyou#,SUNJiachun,LIWanying
DepartmentofOncology,theFirstAffiliatedHospitalofHe’nanUniversityofScienceandTechnology,Luoyang471003,He’nan,China
Abstract:ObjectiveToexploretheefficacyofdocetaxelcombinedraltitrexedinthetreatmentofinoperablepa-
tientswithadvancedgastriccancerandeffectonthelevelsofserumdickkopfWNTsignalingpathwayinhibitor1
(DKK1),trefoilfactor3(TFF3),
randomlydividedintothestudygroup(n=46,treatedwithdocetaxel+raltitrexed)andcontrolgroup(n=46,treatedwith
docetaxel+5-fluorouracil),levelsofserumendostatin,DKK1,andTFF3beforeand
afterchemotherapy,,
%,%(P<).Therewere
nosignificantdifferencesforthelevelsofserumendostatin,DKK1,TFF3betweenthetwogroupsbeforechemotherapy
(P>)versuslowerlevelsofserumDKK1andTFF3,andhigherendostatininthestudygroupthanthoseinthecontrol
groupafterchemotherapy(P<).Incidenceofnausea,vomitingandbonemarrowsuppressioninthestudygroupwere
lowerthanthoseinthecontrolgroup(P<).Themediansurvivalofthestudygroupwaslongerthanthatofthecontrol
group(,P<).ConclusionDocetaxel+raltitrexoneismoreeffectiveinthetreatmentofin-
operablepatientswithadvancedgastriccancerthanthatofdocetaxel+5-fluorouracil.
Keywords:docetaxel;ratitrixone;advancedstage;gastriccancer;dickkopfWNTsignalingpathwayinhibitor1;tre-
foilfactor3;endostatin
OncolProg,2021,19(10)
胃癌是临床常见的消化系统恶性肿瘤之一,具叶因子3(trefoilfactor3,TFF3)是调节WNT/β-
有较高的发病率、病死率。由于胃癌早期缺乏特catenin信号通路的关键因子,与肿瘤病情发展密切
异性症状及简便无创的诊断方法,多数患者就诊相关[2]。内皮抑制蛋白(endostatin)是一种功能强
时已至晚期,失去最佳的手术治疗时机,预后较大的血管生成抑制因子,可阻止新生血管形成而
差,化疗是此类患者的首选治疗方法[1]。肿瘤细胞抑制肿瘤组织生长和转移[3]。紫杉醇类药物联合
浸润、转移是引起胃癌患者病情进展和死亡的主氟尿嘧啶类药物是目前临床治疗晚期胃癌的常用
要原因,dickkopfWNT信号通路抑制剂1(dick-化疗方案,多西他赛属于紫杉醇类抗肿瘤药物,在
kopfWNTsignalingpathwayinhibitor1,DKK1)、三小细胞肺癌、胃癌、胰腺癌等治疗中应用较多[4]。
#通信作者(correspondingauthor),邮箱:******@
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《癌症进展》2021年5月第19卷第10期
雷替曲塞是治疗直肠癌、胃癌的一线化疗药物,在价,分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定
控制病情进展、延长生存期等方面具有良好的效(SD)、疾病进展(PD);CR+PR为治疗有效。
果[5]。本研究探讨多西他赛联合雷替曲塞治疗无不良反应参考美国国立癌症研究所(National
法手术的晚期胃癌患者的疗效及对血清DKK1、CancerInstitute,NCI)常见不良反应事件评价标准
TFF3、endostatin水平的影响,现报道如下。(commonterminologycriteriaforadverse
,)[8]分为1级(轻度)、2级(中
度)、3级(严重,有医学意义但是不危及生命)、4级
≥
选取2014年6月至2016年12月河南科技大学(危及生命)、5级(死亡)。本研究将2级的不良
第一附属医院收治的92例无法接受手术治疗的晚反应纳入统计。
期胃癌患者作为研究对象。纳入标准:①胃癌的对两组患者进行2年随访,观察两组患者的生
诊断标准参考《胃癌诊疗规范(2011年版)》[6];②年存率及生存时间。
≥
龄18岁;③
≥
情;④化疗周期3个。排除标准:①,计量资料
-
癌;②合并其他部位恶性肿瘤;③伴有胃肠道梗以均数±标准差(x±s)表示,组间比较采用t检验;计
阻、穿孔及出血等;④中途退出研究、放弃治疗。数资料以例数及率(%)表示,组间比较采用χ2检验;
采用随机数字表法将92例晚期胃癌患者分为研究采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线,生存分析采用
组和对照组,每组46例。研究组中,男26例,女20Log-rank检验;以P﹤。
例;年龄51~77岁,平均(±)岁;TNM分期:2结果
ⅢB期27例,Ⅳ期19例;
(EasternCooperativeOncologyGroup,ECOG)体力化疗后,%(34/45),
状况评分:0分8例,1分29例,2分9例;%(23/44),差异有统计学意义
例。对照组中,男21例,女25例;年龄50~79岁,平(χ2=,P﹤)。(表1)
均(±)岁;TNM分期:ⅢB期31例,Ⅳ期15表1两组患者的近期疗效
例;ECOG体力状况评分:0分11例,1分30例,2分组别CRPRSDPD
5例;退出研究2例。两组患者各基线特征比较,差研究组(n=45)33192
对照组(n=44)122165
异均无统计学意义(P﹥),具有可比性。本研
、DKK1、TFF3水平的比较
究经医院医学伦理委员会批准,所有患者均知情
化疗前,两组患者血清endostatin、DKK1、TFF3
同意并签署知情同意书。
水平比较,差异均无统计学意义(P﹥);化疗
后,研究组患者血清DKK1、TFF3水平均低于对照
对照组患者采用多西他赛联合5-氟尿嘧啶治
组,endostatin水平高于对照组,差异均有统计学意
疗,静脉注射多西他赛75mg/m2,第1、8、15天;静
义(P﹤)。(表2)
脉滴注5-,第1~5天;21天为1个
化疗周期。研究组患者采用多西他赛联合雷替曲表2两组患者血清endostatin、DKK1、TFF3水平的比较
研究组对照组
指标时间--t值P值
塞治疗,多西他赛用法、用量同对照组;静脉推注雷(n=45,x±s)(n=44,x±s)
,第1天;21天为1个化疗周期。±±
组患者均连续治疗3个化疗周期后评价疗效。(ng/ml)±±
±±
(pg/ml)±±-
检测两组患者化疗前后血清endostatin、±±
DKK1、TFF3水平。分别于化疗前、化疗3个周期(pg/ml)±±-
后抽取患者空腹外周静脉血3ml,不抗凝,
置30min,以3000r/min转速离心10min,分离血清研究组患者恶心呕吐、骨髓抑制发生率均低于
后分装于3个Eppendorf管,置于-80℃冰箱保存备对照组,差异均有统计学意义(P﹤);两组患者
用,标本避免反复冻融。统一采用双抗体夹心法关节酸痛、血小板减少、周围神经炎发生率比较,
酶联免疫吸附试验检测血清endostatin、DKK1、差异均无统计学意义(P﹥)。(表3)
TFF3水平。
,研究组和对照组患者各有1例失
化疗后,按照实体瘤疗效评价标准(response访;%(36/45),与对照
evaluationcriteriainsolidtumor,RECIST)[7]%(40/44)比较,差异无统计学意义(χ2=
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ONCOLOGYPROGRESS,
,P﹥)。
个月,长于对照组的个月,差异有统计学意义χ2P
不良反应[n=45,n(%)][n=44,n(%)]值值
(Log-rank=,P=)。(图1)
恶心呕吐11()22()
3讨论关节酸痛7()10()
胃癌的病因至今尚未完全阐明,多数学者认为血小板减少12()20()
骨髓抑制10()21()
幽门螺杆菌感染、吸烟、饮食习惯、遗传等因素与周围神经炎3()5()
胃癌的发生密切相关。中国是胃癌发病率、病死
率较高的国家之一,可能与中国的饮食习惯有
关。由于胃癌早期不易被发现,多数患者发现时对照组-
-删失
己至晚期,手术往往只能达到解除梗阻的目的,不对照组删失
能根治性切除肿瘤[9]。
用治疗方法,
累积生存率
氟尿嘧啶、铂类、紫杉醇类、蒽环类、丝裂霉素、
立替康、卡培他滨等,临床常采用联合化疗方案以
0
[10]
提高化疗效果。0510152025
多西他赛是一种紫杉醇类药物,可通过加强微生存时间(月)
管蛋白聚合抑制其解聚,形成微管束而影响肿瘤图1研究组(n=45)与对照组(n=44)患者的生存曲线
细胞有丝分裂。黄超和金锷[11]研究发现,多西他赛WNT/β-catenin信号通路[15]。DKK1和TFF3均是恶
治疗晚期胃癌可延长患者生存时间。雷替曲塞是性肿瘤病情进展的重要标志物,可作为疗效评估、
一种特异性胸苷酸合酶抑制剂,属于抗代谢的叶预后判断的辅助指标。本研究中采用多西他赛联
酸类似物。胸苷酸合酶参与人体脱氧核糖核酸的合雷替曲塞治疗患者化疗后血清DKK1、TFF3水
生物合成,雷替曲塞可通过抑制胸苷酸合酶而引平均低于采用多西他赛联合5-氟尿嘧啶治疗患
起肿瘤细胞凋亡,在消化系统恶性肿瘤的治疗中者,endostatin水平高于采用多西他赛联合5-氟尿
比较常用。张智等[12]研究发现,雷替曲塞在提高近嘧啶治疗患者。这一结果提示,多西他赛联合雷
远期疗效、延长生存期等方面优于5-氟尿嘧啶。替曲塞治疗无法手术的晚期胃癌可通过抑制新生
本研究中采用多西他赛联合雷替曲塞治疗的血管形成、抑制WNT/β-catenin信号通路等途径发
患者总有效率高于采用多西他赛联合5-氟尿嘧啶挥抗肿瘤作用。
治疗的患者,中位生存时间长于采用多西他赛联化疗药物的不良反应是影响患者依从性、加重
合5-氟尿嘧啶治疗的患者;两组随访24个月期间免疫功能下降的重要原因,因此在临床选择化疗
的死亡率比较,差异无统计学意义。这一结果提药物时应首选高效、低毒的药物。本研究发现,采
示,多西他赛联合雷替曲塞治疗无法手术的晚期用多西他赛联合雷替曲塞治疗并不会提高关节酸
胃癌可更好地控制肿瘤病情进展,延长患者的生痛、血小板减少、周围神经炎发生率,同时可降低
存时间。这一结果与已有的临床研究结论基本一恶心呕吐、骨髓抑制发生率,与多西他赛联合5-氟
致。这是由于雷替曲塞是一种抗代谢类叶酸类似尿嘧啶方案相比,具有更好的安全性。
物,与5-氟尿嘧啶相比,雷替曲塞可直接、特异性临床对于无法手术的晚期胃癌的治疗目标是
抑制胸苷酸合酶,阻止胸腺嘧啶脱氧核苷三磷酸控制病情进展速度、延长患者生存时间,目前临床
盐的合成,进而影响肿瘤细胞DNA合成,促进肿瘤对于晚期胃癌的化疗并无统一的方案,本研究采
细胞凋亡,与多西他赛联合用药时可通过不同的用多西他赛联合雷替曲塞治疗,在有效性和安全
作用途径发挥协同抗肿瘤作用。性方面优于多西他赛联合5-氟尿嘧啶方案。本研
肿瘤的浸润、转移是一个复杂的生理、病理过究还通过检测血清endostatin、DKK1、TFF3水平初
程,新生血管形成在这一过程中发挥重要作用。步推测,抑制新生血管形成、抑制WNT/β-catenin信
endostatin是体内胶原ⅩⅧ的裂解产物,具有较强号通路可能是多西他赛联合雷替曲塞的抗肿瘤作
的抑制血管内皮细胞生长作用[13]。DKK1是一种用机制之一。
分泌类蛋白,可抑制WNT/β-catenin信号通路,影响综上所述,多西他赛联合雷替曲塞治疗无法手
酪氨酸磷酸化及下游关键信号因子而促进肿瘤细术的晚期胃癌患者较多西他赛联合5-氟尿嘧啶更
胞增殖[14]。TFF3在胃肠道恶性肿瘤中高表达,参具有优势。
与胃肠道损伤细胞的修复、重建,也参与抑制
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《癌症进展》2021年5月第19卷第10期
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