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汉利康?(利妥昔单抗)是美罗华?(利妥昔单抗)的生物近似药1
利妥昔单抗注射液说明书
请认真阅读说明书并在医师指导下使用
【药品名称】
通用名称:利妥昔单抗注射液
商品名称:汉利康?
英文名称:RituximabInjection
汉语拼音:HanlikangZhusheye
【成份】
本品主要活性成分为利妥昔单抗
辅料:枸橼酸钠、聚山梨酯80、***化钠、盐酸(37%)和注射用水
【性状】
无色或淡黄色澄明液体
【适应症】
本品合用于:
复发或耐药的滤泡性中央型淋巴瘤(国际工作分类B、C和D亚型的B细胞非霍奇金淋巴瘤)的治疗。
先前未经治疗的CD20阳性III-IV期滤泡性非霍奇金淋巴瘤,患者应与化疗联合使用。CD20阳性洋溢大B细胞性非霍奇金淋巴瘤(DLBCL)应与标准CHOP化疗(环磷
酰***、阿霉素、长春新碱、强的松)8个周期联合治疗。
【规格】
100mg/10ml/瓶
生物近似药是指支持今生物制品获取上市同意的数据已证明该生物制品与国家药品督查管理局同意的参照药高度相像,并且没有临床意义上的差异。本品说明书与原研产品说明书保持一致。
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【用法用量】
用法和使用说明
在无菌条件下抽取所需剂量的利妥昔单抗,%生理盐水
5%葡萄糖溶液的输液袋中,稀释到利妥昔单抗的浓度为1mg/ml。柔和的颠倒注射袋使溶液混淆并防止产生泡沫。因为本品不含抗微生物的防腐剂或抑菌制剂,
一定检查无菌技术。静脉使用前应察看注射液有无微粒或变色。
利妥昔单抗稀释后经过独立的不与其余药物混用的输液管静脉滴注,合用于不卧床患者的治疗。
利妥昔单抗的治疗应在拥有齐备复苏设施的病区内进行,并在有经验的肿瘤医师或血液科医师的直接督查下进行。对出现呼吸系统症状或低血压的患者起码监护
24小时。
每名患者均应被严实监护,监测能否发生细胞因子开释综合征(见【注意事
项】)。对出现严重反响的患者,特别是有严重呼吸困难,支气管痉挛和低氧血
症的患者应立刻停止滴注。还应当评估患者能否出现肿瘤溶解综合征,比如能够
进行适合的实验室检查。早先存在肺功能不全或肿瘤肺浸润的患者一定进行胸部
线检查。所有的症状消逝和实验室检查恢复正常后才能连续滴注,此时滴注速度不可以超出原滴注速度的一半。如再次发生相同的严重不良反响,应试虑停药。利妥昔单抗绝不可以未稀释就静脉滴注,制备好的注射液也不可以用于静脉推注。
滤泡性非霍奇金淋巴瘤
每次滴注利妥昔单抗前应早先使用解热镇痛药(比如扑热息痛)和抗组***药(比如苯***)。
还应当早先使用糖皮质激素,特别假如所使用的治疗方案不包含皮质激素。
初始治疗
作为成年病人的单调治疗药,介绍剂量为375mg/m2BSA(体表面积),静脉给入,
每周一次,22天的疗程内共给药4次。
本品联合化疗用于初治滤泡性淋巴瘤患者的介绍剂量为:每疗程375mg/m2BSA,
使用8个疗程。
每次先静脉输注化疗方案中的糖皮质激素,而后在每疗程的第1天给药。
复发后的再治疗
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首次治疗后复发的患者,再治疗的剂量是375mg/m2BSA,静脉滴注4周,每周一
次(拜见【临床试验】,每周1次,连续4周)。
洋溢大B细胞性非霍奇金淋巴瘤
每次滴注利妥昔单抗前应早先使用解热镇痛药(比如扑热息痛)和抗组***药(比如苯
***)。
还应当早先使用糖皮质激素,特别假如所使用的治疗方案不包含皮质激素。
利妥昔单抗应与CHOP化疗联合使用。介绍剂量为375mg/m2BSA,每个化疗周期
的第一天使用。化疗的其余组分应在利妥昔单抗应用后使用。
首次滴注
介绍开端滴注速度为50mg/h;最先60分钟事后,可每30分钟增添50mg/h,直至最
大速度400mg/h。
此后的滴注
利妥昔单抗滴注的开始速度可为100mg/h,每30分钟增添100mg/h,直至最大速度
400mg/h。
治疗时期的剂量调整
不介绍利妥昔单抗减量使用。利妥昔单抗与标准化疗合用时,标准化疗药剂量可
以减少。
【不良反响】
外国不良反响
血液肿瘤临床试验经验
利妥昔单抗单药或与化疗联用的不良反响(ADRs)发生率见下表,数据根源于临床试验。包含单组研究的不良反响或起码一个主要随机临床试验中试验组与比较组对比发生率起码差2%的不良反响。依据任一主要临床试验中发生率最高的不良反响对其进行合理分类,详见下表。各组不良反响依据严重程度降序摆列。发生率定义为:很常有,≥1/10;常有,≥1/100-<1/10;不常有,≥1/1000-<1/100。利妥昔单抗单药治疗/保持治疗
下表1的不良反响来自于多个利妥昔单抗单组研究,包含356例低度恶性或滤泡型淋
巴瘤患者,接受每周一次利妥昔单抗单药治疗或再治疗(见【临床试验】)。表
格还包含了671例滤泡性淋巴瘤患者接受利妥昔单抗保持治疗的数据,患者接受R-
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CHOP、R-CVP或R-FCM方案引诱治疗,缓解后连续为期2年的利妥昔单抗保持治疗
(见【临床试验】)。单药治疗后12个月或利妥昔单抗保持治疗后1个月的不良反
应都进行报告。
,低度或滤泡型淋巴瘤患者接受利妥昔单抗单药治疗(
N=356)或利妥昔单
抗保持治疗(N=671)的不良反响概略
器官系统分类
很常有
常有
不常有
(≥10%)
(≥1%-<10%)
(≥%-<1%)
败血症、+肺炎、+发热性感
感染
细菌感染,病
染、+带状疱疹、+呼吸道感
毒感染
染、霉菌感染、病因未明的
感染
中性粒细胞
凝血异样,一过性再
血液和淋巴系统异样
减少症、白细
贫血、血小板减少症
生阻碍性贫血,溶血
胞减少症
性贫血、淋奉承病
免疫系统异常
血管性水肿
超敏反响
高血糖、体重减少、外周性
代谢杂乱和营养不良
水肿、面部水肿、LDH升
高、低钙血症
精神异样
抑郁症、神经过敏
感觉异样、感觉愚钝、精神
神经系统异样
激动、失眠、血管舒张、头
味觉阻碍
晕、忧虑
眼部异样
异样哭泣、结膜炎
耳部及迷路异样
耳鸣、耳痛
+左室衰竭、+室上性
+心肌梗死、心率失常、+房
+
心脏疾病
心动过速、室性心动
颤、心动过速、+心脏疾患
过速、+心绞痛、+心
肌缺血、心动过缓
血管杂乱
高血压、体位性低血压、低
血
压
呼吸系统、胸廓和纵
支气管痉挛、呼吸系统疾病、
哮喘、阻塞性细支气
管炎、肺部异样、低
隔异样
胸痛、呼吸困难、咳嗽、鼻炎
氧血症
呕吐、腹泻、腹痛、吞咽困
胃肠道异样
恶心
难、口腔炎、便秘、消化不
腹部膨隆
良、食欲不振、咽喉刺激
皮肤和皮下组织异样
皮肤瘙痒、皮荨麻疹、+脱发症、多汗、盗
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疹
肌肉骨骼系统、结缔
组织和骨骼异样
浑身性疾病和给药部发热、寒战、
位异样衰弱、头痛
实验室检查结果Ig***平降低
汗
肌张力过强、肌肉痛、关节
痛、背痛、颈部痛、痛苦感
肿瘤痛苦、颜面潮红、不适
感、寒症输注部位痛苦
各项发生率的计算是鉴于所有等级的不良反响(从轻度至重度),但标志“+”项目的发生率仅
包含重度反响(≥3度NCI常有毒性评论标准)。仅报告各临床试验中发生率最高的不良反响。
利妥昔单抗联合化疗用于NHL和CLL
下表2所列不良反响来自于比较的临床试验中的利妥昔单抗治疗组,是在利妥昔单
抗单药治疗/保持治疗所察看到的不良反响之外的和/或更高发生率的不良反响:
202例接受R-CHOP方案治疗的DLBLC患者,234和162例分别接受R-CHOP方案和
R-CVP方案治疗的滤泡型淋巴瘤患者,以及397例先前未经治疗的CLL患者和274例
复发/难治性CLL患者,这些患者接受了利妥昔单抗联合***达拉滨和环磷酰***(R-
FC)的治疗(见【临床试验】)。
表2接受R-CHOP方案治疗的DLBCL患者(N=202)和滤泡型淋巴瘤患者(N=234)、接受
R-CVP方案治疗的滤泡型淋巴瘤患者(N=162)以及接受R-FC方案治疗的先前未经治疗的
CLL患者(N=397)或复发/难治性CLL患者(N=274)的严重不良反响纲要
器官系统分类
感染
血液和淋巴系统异样
很常有
常有
(≥10%)
(≥1%-<10%)
支气管炎
急性支气管炎、鼻窦
炎、乙型肝炎*
嗜中性白细胞减少症
#、
全血细胞减少症、粒细
发热***粒细胞减少
胞减少症
症、血小板减少症
皮肤和皮下组织异样脱发皮肤异样
浑身性疾病和给药部位异样疲惫、发抖
*包含原发性和复发性感染,发生率统计自采纳R-FC方案治疗的复发/难治性CLL患者
仅统计严重不良反响(定义为≥3度NCI常有毒性标准)
仅报告在各临床试验中发生率最高的不良反响
#迁延性的和/或延缓发生的嗜中性白细胞减少症发生于先前未经治疗的或复发的/难治性的慢
性淋巴细胞白血病患者一个R-FC疗程结束后。
利妥昔单抗组与比较组对比不良反响发生率相像(组间差异小于<2%)或许更低的
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上报不良事件:血液学毒性、中性粒细胞减少所致的感染、泌尿道感染、感染性休
克、肺部二次感染、移植物感染、葡萄球菌性败血病、肺部感染、鼻溢、肺水肿、
心力弱竭、感觉阻碍、静脉血栓形成、粘膜炎症、感冒样症状、下肢水肿、射血分
数异样、发热、身体一般状况恶化、情绪低沉、多器官衰竭、下肢深静脉血栓形
成、血培育阳性、糖尿病控制不好。
利妥昔单抗联合其余化疗方案(如:MCP、CHVP-IFN)的安全性与在相同患者人
群中使用利妥昔单抗联合CVP、CHOP或FC的安全性拥有可比性。
部分严重不良反响的详尽信息
输注有关反响
单药治疗-4周治疗
在临床试验中有超出50%的患者报导了输注有关反响的体征和症状,并主要在首
次输注时发生。低血压、发热、畏寒、寒战、荨麻疹、支气管痉挛、舌或喉部肿胀
感(血管性水肿)、恶心、疲备、头痛、瘙痒、呼吸困难、鼻炎、呕吐、颜面潮红
和病变部位痛苦等与利妥昔单抗输注有关,属输注有关综合征。
联合治疗(NHL采纳R-CVP方案;DLBCL采纳R-CHOP方案;CLL采纳R-FC方
案)
在接受利妥昔单抗联合化疗药物治疗时期,12%的患者在第一个疗程出现了严重
输注有关反响,以后的疗程中输注有关反响发生率显然降低,至第八疗程时,发
生率低于1%。其余报告的反响有消化不良、皮疹、高血压、心动过速、肿瘤溶解
综合征。个别病例还报告了心肌梗死、房颤、肺水肿和急性可逆性血小板减少症。
在90分钟输注速率下的联合治疗(f-NHL采纳R-CVP方案;DLBCL采纳R-
CHOP方案)
在首次标准利妥昔单抗输注耐受优秀的患者中进行的一项90分钟利妥昔单抗输注
安全性特点的研究(U4391g)中,363例评估患者中,90分钟输注利妥昔单抗2个周期后一天内和/或一天后3-%
95%CI[%,%])。90分钟输注速率时任何周期(2-8周期)的3-%(95%CI[%,%])。未察看到严重致死的输注有关反响。
感染
单药治疗-4周治疗
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利妥昔单抗致使了70%-80%的患者B细胞耗竭,仅少量患者伴有血浆免疫球蛋白
的降低。不考虑能否存在因果关系,%发生细菌性感染、病毒性
感染、真菌性感染以及病因不明的感染。%的患者发生严重感染事件(3/4度),
包含败血症。
2年的保持治疗(NHL)
利妥昔单抗治疗察看到整体较高频次的感染,包含3-4级感染。在2年的保持治疗
时期无积蓄的感染毒性。
来自临床试验的数据包含非霍奇金淋巴瘤患者发生致命的进行性多发性脑白质病,
发生于疾病进展和重复治疗后(见【注意事项】)。
联合治疗(NHL采纳R-CVP方案;DLBCL采纳R-CHOP方案;CLL采纳R-FC方
案)
未察看到感染或侵染频次的增添。最常有感染是上呼吸道感染,
R-CVP组发生率
%,%。R-CVP治疗组严重感染的发生率为
%,CVP组为
%。未报告危及生命的感染。
R-CHOP研究中,R-CHOP治疗组2-%,CHOP组为
%。R-CHOP组的2-4度真菌感染发生率更高(R-%vsCHOP组的
%);而该差异是因为治疗时期局部念珠菌感染发生率更高。R-CHOP组2-4度带状疱疹的发生率(%)高于CHOP组(%)。患者发生2-4度感染和/或发热***粒细胞减少症的比率分别为R-%%。
在CLL患者中,3度或4度乙型肝炎(原发性和复发性)的发生率在采纳R-FC方案
和FC方案的患者中分别为2%和0%。
血液学事件
单药治疗-4周治疗
%的患者中察看到严重(3和4度)嗜中性白细胞减少症,%的患者中察看到
严重的贫血,%的患者中察看到严重的血小板减小症。
年的保持治疗(NHL)
利妥昔单抗组3-4度白细胞减少症(察看组2%vs利妥昔单抗组5%)和中性粒细胞减少症(察看组4%vs利妥昔单抗组10%)的发生率高于察看组。利妥昔单抗组3-4度血小板减少症的发生率较低(察看组1%vs利妥昔单抗组<1%)。在接受利妥昔
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单抗引诱治疗结束后B细胞恢复患者中近一半的患者B细胞水平恢复至正常水平需要12个月或更多时间。
联合治疗(NHL采纳R-CVP方案;DLBCL采纳R-CHOP方案;CLL采纳R-FC方案)
在利妥昔单抗联合化疗研究的疗程中,与独自化疗方案对比,3/4度白细胞减少症
R-CHOP组88%,CHOP组79%,R-FC组23%,FC组12%),嗜中性白细胞减少症(在先前未经治疗的慢性淋巴细胞白血病中R-CVP组24%,CVP组14%,R-CHOP
97%,CHOP组88%,R-FC组30%,FC组19%)的报告频次较高。但是,接受利妥昔单抗联合化疗的患者中,嗜中性白细胞减少症较高的发生率与感染和侵染的高
发率没关。在先前未经治疗的和复发的/难治性的慢性淋巴细胞白血病进行的研究表示,某些状况下在利妥昔单抗联合FC组中,嗜中性白细胞减少症连续时间延伸,或伴有治疗后延缓发生。
3-4度贫血和血小板减少在不一样治疗组之间无有关差异。在CLL一线治疗的临床研究中,分别有4%的R-FC组患者和7%的FC组患者报告了3/4度贫血;分别有7%的R-FC组患者和10%的FC组患者报告了3/4度血小板减少症。在复发/难治性CLL的临床研究中,R-FC组3/4度贫血不良事件的发生率为12%,FC组为13%;R-FC组3/4度
血小板减少症不良事件的发生率为11%,FC组为9%。
心血管事件
单药治疗-4周治疗
治疗时期,%患者出现了心血管事件。低血压和高血压为最常有事件。在利妥
昔单抗输注过程中,报告了3或4度心律失态(包含室性和室上性心动过速)和心
绞痛。
2年的保持治疗(NHL)
两组3-4度心脏疾病发生率基本一致。察看组中<1%的患者和利妥昔单抗组3%的患者发生以下作为严重不良事件报告的心脏疾病:房颤(1%)、心肌梗死(1%)、左
心室衰竭(<1%)、心肌缺血(<1%)。
联合治疗(NHL采纳R-CVP方案;DLBCL采纳R-CHOP方案;CLL采纳R-FC方
案)
R-CHOP试验中,R-CHOP组(%的患者)3-4度心律失态发生率高于CHOP组
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(%的患者),特别是室上性心律失态(如:心动过速和房扑/颤)。所有这些
心律失态或许出现于滴注利妥昔单抗时,或许与机体易感状态有关,比如:发热、
感染、急性心肌梗死或从前有呼吸系统和心血管疾病等(见【注意事项】)。其余
3和4度心脏不良事件(如:心脏衰竭、心肌病变和冠状动脉病变表现)在R-CHOP和CHOP组间没有察看到差异。
在CLL患者中,3度或4度心脏疾病的总发生率较低(一线治疗临床研究:R-FC组
为4%,FC组为3%;复发/难治性临床研究:R-FC组为4%,FC组为4%)。
Ig***平
2年的保持治疗(NHL)
引诱治疗后,比较组和利妥昔单抗组的中位Ig***平都低于正常范围的下限
<7g/L)。以后,比较组的中位Ig***平增添至正常范围下限值以上,但在利妥昔单抗治疗时期保持不变。整个2年治疗时期,Ig***平低于正常范围下限的患者比率利妥昔单抗组约为60%,而比较组降落(2年后为36%)。
神经系统不良反响
联合治疗(NHL采纳R-CVP方案;DLBCL采纳R-CHOP方案;CLL采纳R-FC方
案)
治疗时期,第一个疗程时R-CHOP组具居心血管疾病危险要素的2%患者出现了血栓栓塞性脑血管疾病。其余血栓栓塞性疾病的发生率在两个治疗组间没有差异。
%的患者出现了脑血管事件,都发生在随访阶段。
在CLL患者中,3度或4度神经系统疾病的总发生率较低(一线治疗临床研究:R-FC
组为4%,FC组为4%;复发/难治性临床研究:R-FC组为3%,FC组为3%)。
特别人群
单药治疗-4周治疗
老年患者(≥65岁)
老年患者与较年青患者任何不良反响(%%)以及3度和4度不良反响
(%%)的发生率相像。
联合治疗
老年患者(≥65岁)
关于先前未经治疗的CLL患者和复发/难治性CLL患者而言,老年患者(≥65岁)发
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