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附录3:
生物制品
第一章范围
第一条生物制品的制备方法是控制产质量量的要点要素。采纳以下制备方法的生物制品属本附录适用的范围:
(一)微生物和细胞培育,包含DNA重组或杂交瘤技术;
(二)生物组织提取;
(三)经过胚胎或动物体内的活生物体生殖。
第二条本附录所指生物制品包含:细菌类疫苗(含类毒素)、病毒类疫苗、抗毒素及抗血清、血液制品、细胞因子、生长因子、酶、按药品管理的体内及体外诊断制品,以及其余生物活性制剂,如毒素、抗原、变态反应原、单克隆抗体、抗原抗体复合物、免疫调理剂及微生态制剂等。
第三条生物制品的生产和质量控制应当吻合本附录要乞降国家相关规定。
第二章原则
第四条生物制品拥有以下特别性,应当对生物制品的生产过程和中间产品的检验进行特别控制:
(一)生物制品的生产涉及生物过程和生物资料,如细胞培育、活生物体资料提取等。这些生产过程存在固有的可变性,因此其副产物的范围和特征也存在可变性,甚至培育过程中所用的物料也是污染微生物生长的优异培育基。
(二)生物制质量量控制所使用的生物学解析技术平常比理化测定拥有更大的可变性。
(三)为提升产品效价(免疫原性)或保持生物活性,常需在成品中加入佐剂或保护剂,以致部分检验项目不可以在制成成品后进行。
第三章人员
第五条从事生物制品生产、质量保证、质量控制及其余相关人员(包含洁净、维修人员)均应依据其生产的制品和所从事的生产操作进行专业知识和安全防范要求的培训。
第六条生产管理负责人、质量管理负责人和质量授权人应当拥有相应的专业知识(微生物学、生物学、免疫学、生物化学、生物制品学等),并可以在生产、质量管理中履行职责。
第七条应当对所生产品种的生物安全进行评估,依据评估结果,对生产、维修、检验、动物饲养的操作人员、管理人员接种相应的疫苗,并按期体检。
第八条患有传得病、皮肤病以及皮肤有伤口者、对产质量量和安全性有潜伏不利影响的人员,均不得进入生产区进行操作或质量检验。
未经同意的人员不得进入生产操作区。
第九条从事卡介苗或结核菌素生产的人员应当按期进行肺部X光透视或其余相关项目健康状况检查。
第十条生产时期,未采纳规定的去污染措施,员工不得从接触活有机体或动物体的地域穿越到生产其余产品或办理不一样有机体的地域中去。
第十一条从事生产操作的人员应当与动物饲养人员分开,不得兼任。
第四章厂房与设施
第十二条生物制品生产环境的空气洁净度级别应当与产品和生产操作相适应,厂房与设施不对付原料、中间体和成品造成污染。
第十三条生产过程中涉及高危因子的操作,其空气净化系统等设施还应当吻合特别要求。
第十四条生物制品的生产操作应当在吻合下表中规定的相应级其余洁净区内进行,未列出的操作可参照下表在合适级其余洁净区内进行:
洁净度级别
生物制品生产操作示例
B级背景下的局部
附录一无菌药品中非最后灭菌产品规定的各工序
A级
灌装前不经除菌过滤的制品其配制、合并等
C级体外免疫诊断试剂的阳性血清的分装、抗原与抗体的分装
原料血浆的合并、组分分别、分装前的巴氏消毒
D级口服制剂其发酵培育密闭系统环境(裸露部分需无菌操作)
酶联免疫吸附试剂等体外免疫试剂的配液、分装、干燥、内包装
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第十五条在生产过程中使用某些特定活生物体的阶段,应当依据产品特征和设施状况,采纳相应的预防交织污染措施,如使用专用厂房和设施、阶段性生产方式、使用密闭系统等。
第十六条灭活疫苗(包含基因重组疫苗)、类毒素和细菌提取物等产品灭活后,可交替使用同一灌装间和灌装、冻干设施。每次分装后,应当采纳充分的去污染措施,必需时应当进行灭菌和冲刷。
第十七条卡介苗和结核菌素生产厂房一定与其余制品生产厂房严格分开,生产中涉及活生物的生产设施应当专用。
第十八条致病性芽胞菌操作直至灭活过程完成前应当使用专用设施。炭疽杆菌、肉毒梭状芽胞杆菌和破伤风梭状芽胞杆菌制品须在相应专用设施内生产。
第十九条其余种类芽孢菌产品,在某一设施或一套设施中分期轮换生产芽胞菌制品时,在任何时间只
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能生产一种产品。
第二十条使用密闭系统进行生物发酵的可以在同一地域同时生产,如单克隆抗体和重组DNA
制品。
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第二十一条无菌制剂生产加工地域应当吻合洁净度级别要求,并保持相对正压;操作有致病作用的微生物应当在特地的地域内进行,并保持相对负压;采纳无菌工艺办理病原体的负压区或生物安全柜,其四周环境应当是相对正压的洁净区。
第二十二条有菌(毒)操作区应当有独立的空气净化系统。来自病原体操作区的空气不得循环使用;来自危险度为二类以上病原体操作区的空气应当经过除菌过滤器排放,滤器的性能应当按期检查。
第二十三条用于加工办理活生物体的生产操作区和设施应当便于洁净和去污染,洁净和去污染的有效性应当经过考据。
第二十四条用于活生物体培育的设施应当可以防范培育物遇到外源污染。
第二十五条管道系统、阀门和呼吸过滤器应当便于洁净和灭菌。宜采纳在线洁净、在线灭菌系统。密闭容器(如发酵罐)的阀门应当能用蒸汽灭菌。呼吸过滤器应为疏水性材质,且使用效期应当经考据。第二十六条应当按期确认涉及菌毒种或产品直接裸露的隔断、封闭系统无泄漏风险。
第二十七条生产过程中被病原体污染的物件和设施应当与未使用的灭菌物件和设施分开,并有明显标记。
第二十八条在生产过程中,如需要称量某些增加剂或成分(如缓冲液),生产地域可存放少许物料。第二十九条洁净区内设置的冷库和恒温室,应当采纳有效的隔断和防范污染的措施,防范对生产区造成污染。
第五章动物房及相关事项
第三十条用于生物制品生产的动物房、质量检定动物房、生产区应当各自分开。动物房的设计、建筑及动物饲养管理要求等,应当吻合实验动物管理的相关规定。
第三十一条应当对生产及检验用动物的健康状况进行监控并有相应详细记录,内容最少包含动物本源、动物生殖和饲养条件、动物健康状况等。
第三十二条生产和检定用动物应当吻合《中华人民共和国药典》的要求。
第六章生产管理
第三十三条当原辅料的检验周期较长时,同意检验完成前投入使用,但只有所有检验结果吻合标准时,成品才能放行。
第三十四条生产和检定用细胞需建立完美的细胞库系统(原始细胞库、主代细胞库和工作细胞库)。细胞库系统的建立、保护和检定应当吻合《中华人民共和国药典》的要求。
第三十五条生产和检定用菌毒种应当建立完美的种子批系统(原始种子批、主代种子批和工作种子批)。菌毒各样子批系统的建立、保护、保存和检定应当吻合《中华人民共和国药典》的要求。
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第三十六条应当经过连续批次产品的一致性确认种子批、细胞库的适用性。种子批和细胞库建立、保存和使用的方式,应当可以防范污染或变异的风险。
第三十七条种子批或细胞库和成品之间的传代数目(倍增次数、传代次数)应当与已同意注册资猜中的规定一致,不该随生产规模变化而改变。
第三十八条应当在合适受控环境下建立种子批和细胞库,以保护种子批、细胞库以及操作人员。在建立种子批和细胞库的过程中,操作人员不得在同一地域同时办理不一样活性或拥有传染性的物料(如病毒、细胞系或细胞株)。
第三十九条在指定人员的督查下,经同意的人员才能进行种子批和细胞库操作。未经同意不得接触种子批和细胞库。
第四十条种子批与细胞库的本源、制备、储存及其稳固性和复苏状况应当有记录。积蓄容器应当在合适温度下保存,并有明确的标签。冷藏库的温度应当有连续记录,液氮储存条件应当有合适的监测。任何偏离储存条件的状况及纠正措施都应记录。库存台帐应当长远保存。
第四十一条不一样种子批或细胞库的储存方式应当可以防范差错、混淆或交织污染。生产用种子批、细胞库应当在规定的储存条件下在不一样地点分别保存,防范扔掉。
第四十二条在储存时期,主代种子批和工作种子批积蓄条件应当一致;主代细胞库和工作细胞库的积蓄条件应当一致。一旦拿出使用,不得再返回库内储存。
第四十三条应当依据《中华人民共和国药典》中的“生物制品分批规程”对生物制品分批并编制批号。
第四十四条应当进行培育基适用性检查试验。培育基中不得增加未经同意的物质。
第四十五条向发酵罐或其余容器中加料或从中取样时,应当检查并保证管路连接正确,并在严格控制的条件下进行,保证不发生污染和差错。
第四十六条应当对产品的离心或混淆操作采纳隔断措施,防范操作过程中产生的悬浮微粒以致的活性微生物扩散。
第四十七条培育基宜在线灭菌。向发酵罐或反应罐中通气以及增加培育基、酸、碱、消泡剂等成分所使用的过滤器宜在线灭菌。
第四十八条应当采纳经过考据的工艺进行病毒去除或灭活办理,操作过程中应当采纳措施防范已办理的产品被再次污染。
第四十九条使用二类以上病原体进行生产时,对产生的污物和可疑污染物件应当在原位消毒,完整灭活后方可移出工作区。
第五十条不一样产品的纯化应当分别使用专用的层析分别柱。不一样批次之间,应当对层析分别柱进行洁净或灭菌。不得将同一层析分别柱用于生产的不一样阶段。应当明确规定层析分别柱的合格标准、洁净或灭菌方法及使用寿命。层析分别柱的保存和再生应当经过考据。
第五十一条对用于实验取样、检测或平常监测(如空气采样器)的器具和设施,应当拟定严格的洁净和消毒操作规程,防范交织污染。应当依据生产的风险程度对器具或设施进行评估,必需时做到专物专区专用。
第七章质量管理
第五十二条应当依据《中华人民共和国药典》或国家药品督查管理部门同意的质量标准对生物制品原辅
料、中间产品、原液及成品进行检定。
第五十三条中间产品的检验应当在合适的生产阶段完成,当检验周期较长时,可先进行后续工艺生产,待检验合格后方可放行成品。
第五十四条必需时,中间产品应当留样,以满足复试或对中间控制确认的需要,留样数目应当充分,
并在适合条件下储存。
第五十五条应当对生产过程中某些工艺(如发酵工艺)的相关参数进行连续监控,连续监控数据应当纳
入批记录。
第五十六条采纳连续培育工艺(如微载体培育)生产的,应当依据工艺特色拟定相应的质量控制要求。
第八章术语
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第五十七条以下术语含义是:
(一)原料
指生物制品生产过程中使用的所有生物资料和化学资料,不包含辅料。
(二)辅料
指生物制品在配制过程中所使用的辅助资料,如佐剂、稳固剂、赋形剂等。
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