文档介绍：b内酰胺
第三章β-内酰胺类抗生素
概论
定义
抗生素是一类重要的抗菌药物。青霉素是第一类用于临床的抗生素,随着抗生素的发展,抗生素已从初期的抗菌发展到抗肿瘤、抗病毒、抗免疫排斥等。从1949年首次完成对氯霉素的全合成开始,半合成、全合成抗生素已成为主流。20世纪50年代半合成抗生素只占上市抗生素的10%,80年代增加到90%,而90年代新上市的抗生素100%是半合成或全合成产品。
半合成抗生素是今后发展方向,通过结构修饰进一步扩展抗菌谱,提高抗绿脓杆菌、厌氧菌及其它临床难控制的细菌的活性;克服耐药性,发展长效、高效、低毒衍生物;改善药物动力学性质,开发新的口服抗生素。
抗生素的微生物合成
A、发酵
B、提取纯化
C、结构改造
分类
β-内酰胺、大环内酯、四环素类、氨基糖苷类、多肽多烯类、其它类。
二、β-内酰胺类抗生素
基本结构及结构特点
1929年英国医生Fleming发现青霉素。
1940年青霉素G广泛应用于临床。
1945年Brotzu发现头孢菌素。
β-内酰胺类抗生素按化学结构的基本母核如下: 65S4
3SNN
OON7N12青霉烷
Penam青霉烯Penem碳青霉烯Carbapenem头孢烯Cefem单环Monobactam
临床上常用的β-内酰胺类抗生素药物的基本结构如下:
H
RCONH
6
H
1
4
H
H
5
S
CH3
RCONH
8
7
S
432
N2
3
N
1
CH2A
青霉素类
CH3
RCONH
NO
2H
O
CO2H
头孢菌素类
OH
S
CH2A
CO2H
CHR12
2
3
头霉素类碳青霉烯类单环类
结构特点:
1)都有一个四元的β-内酰胺环,除单环β-内酰胺外,四元环通过邻近的第三个碳原子与第二个五元环或六元环相稠合。
2)除单环β-内酰胺外,2-位都有一个羧基。β-内酰胺环N原子的3-位都有一个酰胺基侧链
3)β-内酰胺环不是正方形,是平面结构,但两个稠环不共平面。
4)β-内酰胺环上取代基不同构型用α、β表示,环平面之下称α键,用虚线表示,环平面之上称β键,用实线表示。
5)青霉素类8个旋光异构体只有绝对构型为2S、5R、6R具有活性,头孢菌素有四个旋光异构体只有绝对构型为6R、7R具有活性。 β-内酰胺类抗生素作用机理
β-内酰胺类抗生素通过抑制粘肽转肽酶活性而破坏细菌细胞壁的合成。由于人类细胞无细胞壁,所以该类药物毒性很小。
三、青霉素类
青霉素是从青霉菌培养液中提炼得到,共7种,其中以青霉素G活性最强,产量最高,其制备仍以发酵为主。结构如下:
H
CH2CONH
H
SCH332H
O
青霉素G 在临床上应用已半个世纪,
其特点是抗菌作用强,用于各种球菌及革兰氏阳性菌。缺点:

Na k
酸性条件下分解
RCONH
SN
33
+
CH3HS
3
NH2CO2H
O
+CHO
2H
酸性条件下重排
3R
CO2H
32332H
所以青霉素G不能口服,需肌肉注射。不耐酶及碱性条件不稳定
CH2CONH
O
S
CH332H
-或青霉素酶
CH2CONH
S
33
2H
抗菌谱窄
青霉素G只对革兰氏阳性菌及少数阴性菌有活性,对大多数阴性菌无活性,主要因为革兰氏阳性菌细胞壁粘肽含量比阴性菌高。耐药性及耐药机制
青霉素G使用一段时间后,抗菌活性下降,主要原因是细菌产生耐药性。主要机制是某些耐药菌能产生β-内酰胺酶,使β-内酰胺开环降解,失去抗菌活性。另外还可能有其它机制如1)细菌细胞壁通透性改变,2)细菌主动将药物泵出细菌体外,3)药物结合靶蛋白改变,使药物亲和力下降。
过敏反应
%-10%的患者对青霉素过敏。过敏是青霉素所含的杂质引起的,引起过敏反应的基本物质有两种,一种是外源性的青霉素裂解产物,一种是内源性高聚物等。
半合成青霉素
科学家们为克服青霉素不耐酸、不能口服、易产生耐药性和抗菌谱窄这三大问题,利用6-APA为原料,合成了大量青霉素类似物,青霉素类抗生素就是在解决这三大问题中发展起来的。目前各国使用的青霉素类产品有40多种,按性能分为如下几种:
H
RCOHN
H
33
2H
C5H6OCH2C5H6OCHCH3C