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临床药代动力学(PK)研究
研究药物在人体内处置的过程(吸收、分布、代谢和排泄),
是临床制定合理用药方案和个体化药物治疗的依据。
生物利用度(BA)
是指药物或药物活性成分吸收进入全身循环的程度和速度。一般分为绝对生物利用度和相对生物利用度。
生物等效性(BE)
是指药学等效制剂或可替换药物在相同试验条件下,服用相同
剂量,其活性成分吸收程度和速度的差异无统计学意义。通常
意义的生物等效性研究是指用生物利用度研究的方法以药代动
力学参数为终点指标,根据预先确定的等效标准和限度进行比
较研究。
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PK、BA和BE研究常用的分析方法
色谱法:气相色谱法(GC)、高效液相色谱法(HPLC)、色谱-质谱联用法(LC-MS、LC-MS-MS、GC-MS、GC-MS-MS)。用于大多数药物检测。
免疫法:放射免疫分析法、酶免疫分析法、荧光免疫分析法等。多用于蛋白质多肽类物质检测。
微生物学方法:可用于抗生素药物的测定。
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方法学确证
1. 特异性
特异性系指在样品中存在干扰成分的情况下,分析方法能够准
确、专一地测定分析物的能力。
要求:
必须证明所测定物质是受试药品的原形药或特定的代谢物;生物样品所含内源性物质不得干扰样品的测定。如果有几个分析物,应保证每个分析物都不被干扰。
应确定保证分析方法特异性的最佳条件。
色谱法至少要考察6个不同来源空白生物样品色谱图、空白生物样品外加对照物质色谱图(注明浓度)及用药后的生物样品色谱图,来反映分析方法的特异性。
对于质谱法,则应注意考察分析过程中的介质效应。
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方法学确证
2. 标准曲线和定量范围
标准曲线反映所测定物质浓度与仪器响应值的关系,一般用回归方程来评价。
要求:
1)提供标准曲线的线性方程和相关系数,说明其线性相关程度。
2)标准样品是在相同生物介质中加入已知量的分析物配制而成,必须至少采用6个浓度的标准样品,建立标准曲线。对于非线性相关可能需要更多浓度点。
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方法学确证
2. 标准曲线和定量范围
要求:
3)在定量范围(即标准曲线高低浓度范围)内浓度测定结果应达到试验要求的精密度和准确度。
4)定量范围要能覆盖全部待测的生物样品药物浓度范围,不得用定量范围外推方法求算药物浓度。
5)建立标准曲线时应随行空白生物样品,用于评价干扰。
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方法学确证
3. 定量下限(LLOQ)
定量下限是标准曲线上的最低浓度点,表示测定样品中符合准确度和精密度要求的最低药物浓度。
要求:
1)定量下限应能测定3~5个消除半衰期时样品中的药物浓度,或Cmax的1/10~1/20的药物浓度。
2)定量下限的准确度应在真实浓度的80~120%范围内,相对标准差(RSD)应小于20%。
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方法学确证
4. 精密度和准确度
1)精密度是指在确定的分析条件下,相同介质中相同浓度样品的一系列测定值的分散程度。
通常用质控样品RSD考察方法的精密度。一般RSD应小于15%,在LLOQ附近的RSD应小于20%。
2)准确度是指在确定的分析条件下,测得的生物样品浓度与真实浓度的接近程度(即质控样品的实测浓度与真实浓度的偏差)。一般应在85%~115%范围内(偏差应小于15%),在LLOQ附近应在80%~120%范围内。
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方法学确证
4. 精密度和准确度
3)一般要求选择高、中、低3个浓度的质控样品同时进行精密度和准确度考察。低浓度通常在LLOQ的3倍以内,高浓度接近标准曲线上限,并在中间选一个浓度。
测定批内精密度,每一浓度至少测定5个样品;批间精密度应至少连续测定3个分析批(45个样品)。
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方法学确证
5. 样品稳定性
根据具体情况,对含药生物样品在室温、冰冻和冻融条件
下,以及不同存放时间进行稳定性考察,以确定生物样品的存
放条件和时间。要注意考察储备液的以及样品处理后溶液中分
析物的稳定性,以保证检测结果的准确性和重现性。
6. 提取回收率
分析过程的提取效率,以样品提取和处理过程前后分析物
含量百分比表示。应考察高、中、低3个浓度的提取回收率,
其结果应当一致、精密和可重现。
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