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专利名称:作为酶dpp-iv的抑制剂的杂环化合物的制作方法
技术领域:
本发明涉及酶DPP-IV的治疗活性和选择性抑制剂,包含这些化合物的药物组合物和这些化合物用于治疗与由DPP-IV导致失活的蛋白质有关的疾病、如II型糖尿病和肥胖的用途和制备用于上述治疗的药物的用途,以及用于治疗与由DPP-IV导致失活的蛋白质有关的疾病、如II型糖尿病和肥胖的方法。
背景技术:
二肽基肽酶-IV(DPP-IV),一种属于脯氨酸/丙氨酸切割后的氨基-二肽酶类的丝氨酸蛋白酶,特异性地从2位具有脯氨酸或丙氨酸的蛋白质除去两个N-末端氨基酸。
虽然尚未完全确定DPP-IV的生理作用,但认为它在神经肽代谢、T细胞活化、胃溃疡形成、功能性消化不良、肥胖、食欲调节、空腹血糖受损(IFG)和糖尿病中起重要的作用。
DPP-IV涉及葡萄糖代谢的调控,因为它的底物包括促胰岛激素胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和胃抑制肽(GIP)。GLP-1和GIP仅在其完整的形式下具有活性;除去它们的两N-末端氨基酸使它们失活。
DPP-IV合成抑制剂的体内给药防止GLP-1和GIP的N-末端降解,导致这些激素的较高血浆浓度,增加胰岛素分泌从而改善葡萄糖耐量。因此,已提议这些抑制剂用于治疗
II型糖尿病患者,一种以葡萄糖耐量降低为特征的疾病(Holst,.;Deacon,(糖尿病)47(1998)1663-70)糖尿病性异常脂血症的特征是多种脂蛋白缺损,包括适当高的血清胆固醇和甘油三酯水平、小LDL颗粒和低HDL胆固醇水平。最近的临床试验的结果揭示胆固醇降低治疗在糖尿病和非糖尿病性患者中的有益效果,从而支持进一步强化对糖尿病性异常脂血症的治疗。国家胆固醇教育计划***治疗组II倡议关于广泛治疗糖尿病性异常脂血症的必要。
肥胖是形成许多非常常见疾病如动脉粥样硬化、高血压和糖尿病的已知风险因素。肥胖者及由此产生的这些疾病的发生率在整个工业化国家中增加。除了锻炼,饮食和食物限制,不存在用于有效地减轻体重并在当前被接受的有力的药理学治疗。但是,由于肥胖是间接但重要的正常状况和常见疾病中的风险因素,发现对肥胖或食欲调节的治疗是重要的。即使轻度的肥胖也增加早产儿死亡、糖尿病、高血压、动脉粥样硬化、胆囊疾病和某些类型的癌的风险。在工业化的西方国家,肥胖的盛行在过去几十年中增长显著。由于肥胖的盛行及它的健康后果,它的预防和治疗应该是高度优先考虑的公共健康问题。
目前可利用多种技术引起最初重量减轻。不幸的是,最初重量减轻不是最佳的治疗目标。实际上,问题在于大部分这些患者最终恢复他们的重量。实现和
/或维持体重减轻的有效方法是目前肥胖治疗中的主要挑战。
许多化合物已表现为抑制DPP-IV,但所有这些化合物存在与效力、稳定性和药效性能相关的局限。
例如,这些化合物已公开在WO98/19998、WO00/34241、US6124305(NovartisAG)和WO99/38501(TrusteesofTuftsUniversity)。本发明的化合物构成一类在结构上与目前已知的任何DPP-IV抑制剂不相关的全新的DPP-IV抑制剂。它们还是有效和稳定的,从而提供了对目前已知的与DPP-IV抑制剂相关的问题的一个解决方案。
发明概述本发明提供式I的化合物其中,每个n独立地为1或2;R1为C=O、C=S、任选独立地被一个或多个R4取代的C1-C2烷基、独立地被一个或多个R4取代的C2链烯基、C2炔基、任选独立地被一个或多个R4取代的C3-C7环烷基、任选独立地被一个或多个R4取代的C3-C7杂环烷基(cycloheteroalkyl)、任选独立地被一个或多个R4取代的芳基、任选独立地被一个或多个R4取代的芳基C1-C3烷基、任选独立地被一个或多个R4取代的杂芳基、任选独立地被一个或多个R4取代的杂芳基-C1-C3烷基、全卤代C1-C10烷基、全卤代C1-C10烷氧基;R2为H、任选独立地被一个或多个R4取代的C1-C7烷基、任选独立地被一个或多个R4取代的
C2-C7链烯基、任选独立地被一个或多个R4取代的C2-C7炔基、任选独立地被一个或多个R4取代的C3-C7环烷基、任选独立地被一个或多个R4取代的C3-C7杂环烷基、任选独立地被一个或多个R4取代的芳基、任选独立地被一个或多个R4取代的芳基C1-C3烷基、任选独立地被一个或多个R4取代的杂芳基-C1-C3烷基、任选独立地被一个或多个R4取代的杂芳基、-SH、-SR5、SOR5、SO2R5、-CHO、CH(OR5)2、羧基、-CO2R4、NHCONNH2、-NHCSNH2、-NHCONH2、-NHCOR4、-NHSO2R5、任选独立地被一个或多个R4取代的-O-CO-(C1-C5)烷基、***基、硝基、卤素、羟基、全卤代C1-C7烷基、全卤代C1-C7烷氧基、-SO2NH2、SO2NH(R5)、-SO2(R5)2、-CONH2、-CSNH2、-CON2H3、-CONH(R5)、-CON(R5)2、任选独立地被R4取代的C1-C10烷氧基、任选被R4取代的C2-C10链烯氧基、任选独立地被R4取代的C2-C10炔氧基、任选独立地被R4取代的芳氧基、任选独立地被R4取代的杂芳氧基;R3为H、任选独立地被一个或多个R4取代的C1-C10烷基、任选独立地被一个或多个R4取代的C2-C10链烯基、任选独立地被一个或多个R4取代的C2-C10炔基、任选独立地被一个或多个R4取代的C3-C7环烷基、任选独立地被一个或多个R4取代的C3-C7杂环烷基、任选独立地被一个或多个R4取代的芳基、任选独立地被一个或多个R4取代的芳基C1-C3烷基、任选独立地被一个或多个R4取代的杂芳基-C1-C3烷基、任选独立地被一个或多个
R4取代的杂芳基、任选独立地被一个或多个R4取代的C1-C10烷基-NH(CH2)1-4NH-芳基、任选独立地被一个或多个R4取代的C1-C10烷基-NH(CH2)1-4NH-杂芳基、任选独立地被一个或多个R4取代的C1-C10烷基-O(CH2)1-4NH-芳基、任选独立地被一个或多个R4取代的C1-C10烷基-O(CH2)1-4NH-杂芳基、任选独立地被一个或多个R4取代的C1-C10烷基-O(CH2)1-4O-芳基、任选独立地被一个或多个R4取代的C1-C10烷基-O(CH2)1-4O-杂芳基、任选独立地被一个或多个R4取代的C1-C10烷基-S(CH2)1-4NH-芳基、任选独立地被一个或多个R4取代的C1-C10烷基-S(CH2)1-4NH-杂芳基、任选独立地被一个或多个R4取代的C1-C10烷基S(CH2)1-4S-芳基、任选独立地被一个或多个R4取代的C1-C10烷基-S(CH2)1-4S-杂芳基、任选被一个或多个R4取代的C1-C10烷基-O-C1-C5烷基、-NHCOR4、-NHSO2R5、任选独立地被一个或多个R4取代的-O-CO-(C1-C5)烷基、-SH、-SR5、SOR5、-SO2R5、-CHO、-CH(OR5)2、羧基、***基、硝基、卤素、羟基、-SO2NH2、SO2NH(R5)、-SO2N(R5)2、-CONH2、-CONH(R5)、-CON(R5)2、-CSNH2、-CONHNH2、-CO2R4、-NHCNHNH2、-NHCSNH2、-NHCONH2;R4为任选独立地被一个或多个R8取代的C1-C10烷基、任选独立地被一个或多个R8取代的C2-C10链烯基、任选独立地被一个或多个R8取代的C2-C10炔基、任选独立地被一个或多个R8取代的C3-C7环烷基、任选独立地被一个或多个
R8取代的C3-C7杂环烷基、任选独立地被一个或多个R8取代的芳基、任选独立地被一个或多个R8取代的杂芳基、氨基、被一个或多个C1-C10烷基取代的氨基(其中的C1-C10烷基任选被一个或多个R8取代)、被一个或两个芳基取代的氨基(其中的所述芳基任选独立地被一个或多个R8取代)、任选独立地被一个或多个R8取代的杂芳基、=O、=S、-CO-R5、-COOR5、任选独立地被一个或多个R8取代的-O-CO-(C1-C5)烷基、NH(CH2)1-4NH-芳基、NH(CH2)1-4NH-杂芳基、-NHCOR5、-SOR5、SO2R5、羧基、***基、N-羟基亚氨基、硝基、卤素、羟基、全卤代C1-C10烷基、全卤代C1-C10烷氧基、-SH、-SR5、-SO3H、-SO3R5、-SO2R5、-SO2NH2、-SO2NH(R5)、-SO2N(R5)2、CONH2、-CONH(R5)、-CON(R5)2、任选独立地被一个或多个R8取代的C1-C10烷氧基、任选独立地被一个或多个R8取代的C2-C10链烯氧基、任选独立地被一个或多个R8取代的C2-C10炔氧基、任选独立地被一个或多个R8取代的芳氧基、任选独立地被一个或多个R8取代的杂芳氧基,且结合到同一碳原子上的两个R4可以形成螺杂环系,优选乙内酰脲、海硫因、噁唑烷-2,5-二***;R5为任选独立地被一个或多个R8取代的C1-C10烷基、任选独立地被一个或多个R8取代的C2-C10链烯基、任选独立地被一个或多个R8取代的C2-C10炔基、任选独立地被一个或多个R8取代的C3-C7环烷基、任选独立地被一个或多个
R8取代的C3-C7杂环烷基、任选独立地被一个或多个R8取代的芳基、任选独立地被一个或多个R8取代的芳基C1-C5烷基、任选独立地被一个或多个R8取代的杂芳基、任选独立地被一个或多个R8取代的杂芳基-C1-C5烷基;R6为H、任选独立地被一个或多个R4取代的C1-C10烷基、任选独立地被一个或多个R4取代的C2-C10链烯基、任选独立地被一个或多个R4取代的C2-C10炔基、任选独立地被一个或多个R4取代的C3-C7环烷基、任选独立地被一个或多个R4取代的C3-C7杂环烷基、任选独立地被一个或多个R4取代的芳基、任选独立地被一个或多个R4取代的杂芳基;R7为H、任选独立地被一个或多个R4取代的C1-C10烷基、任选独立地被一个或多个R4取代的C2-C10链烯基、任选独立地被一个或多个R4取代的C2-C10炔基、任选独立地被一个或多个R4取代的C3-C7环烷基、任选独立地被一个或多个R4取代的C3-C7杂环烷基、任选独立地被一个或多个R4取代的芳基、任选独立地被一个或多个R4取代的杂芳基;R8为H、偕***肟、硝基、四唑、五***苯基、-CH2OH、-CHO、-C(OCH3)2、COCH3、-CF3、-CCl3、-OCF3、-OCH3、-CN、-CO2H、-CO2CH3、-CONH2、-CSNH2、-CON2H3、-SO3H、-SO2NH2、-SO2NHCH3、-SO2N(CH3)2、-SO2(1-哌嗪基)、-SO2(4-***哌嗪-1-基)、-SO2(吡咯烷-1-基)、-SO2(哌啶-1-基)、-SO2(吗啉-4-基)、N-羟基亚氨基、NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCNHNH2
、-NHCNHNHCH3、-NHCSNH2、-NHCSNHCH3、NHCONH2、-NHCONHCH3、-NHCOCH3、-NHSO2CH3、哌嗪基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、卤素、-OH、-SH、-SCH3、-氨基乙酰基、-OPO3H、-OPO2OCH3、-PO3H2、-PO(OCH3)2、PO(OH)(OCH3);R9为H、卤素、任选独立地被一个或多个R4取代的C1-C10烷基;R10为H、卤素;或R9和R10可以连接形成环丙基环;或者所述化合物与药学上可接受的酸或碱形成的盐;除了以下的化合物1,3-二***-7-(2-氧代-丙基)-8-哌嗪-1-基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二***,1,3,1’,3’,7’-五***-8-哌嗪-1-基-3,7,3’,7’-四氢-7,8’-亚***(methanediyl)-双-嘌呤-2,6-二***,3,4,5-三甲氧基-苯甲酸2-(1,3-二***-2,6-二氧代-8-哌嗪-1-基-1,2,3,6四氢-嘌呤-7-基)-乙酯,7-[2-羟基-3-(4-甲氧基-苯氧基)-丙基]-3-***-8-哌嗪-1-基-3,7-二氢嘌呤-2,6-二***,7-[2-羟基-2-(4-硝基-苯基)-乙基]-3-***-8-哌嗪-1-基-3,7,8,9-四氢-嘌呤-2,6-二***,7-苄基-3-***-8-哌嗪-1-基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二***,7-(4-***-苄基)-3-***-8-哌嗪-1-基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二***,7-(2-***-苄基)-3-***-8-哌嗪-1-基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二***,7-乙基-3-***-8-哌嗪-1-基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二***,3-***-8-哌嗪-1-基-1,7-二丙基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二***,3-***-7-(3-***-丁基)-8-哌嗪-1-基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二***,7-
丁基-3-***-8-哌嗪-1-基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二***,3-***-7-(3-苯基-丙基)-8-哌嗪-1-基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二***,7-丁-2-烯基-3-***-8-哌嗪-1-基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二***,7-(3-***-丁-2-烯基)-3-***-8-哌嗪-1-基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二***,7-庚基-3-***-8-哌嗪-1-基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二***,3-***-7-(1-苯基-乙基)-8-哌嗪-1-基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二***,3-***-7-(3-***-苄基)-8-哌嗪-1-基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二***,3-***-7-丙基-8-哌嗪-1-基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二***,和3-***-7-戊基-8-哌嗪-1-基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二***。
式I的化合物可以用于制备治疗与由DPP-IV导致失活的蛋白质有关的疾病的药物。
另一方面,本发明涉及式II的化合物或其与药学上可接受的酸或碱形成的盐用于制备治疗与由DPP-IV导致失活的蛋白质有关的疾病的药物的用途其中,A1为碳或氮原子;A-环可以被一个或多个R3取代;B1和B2独立地为碳或氮原子;每一个B3独立地为碳、氮、氧或硫原子,每一个n1、n2、n3、n4独立地为1或2;D3、D4和D5可以不存在,在这种情况下D1和D2可以各自任选独立地被一个或两个R2取代;D1、D2、D3、D4和每一个D5可以独立地为碳、氮、氧或硫原子或C=O或C=S;B-环中的键可以是饱和或不饱和的,因而B-环可以是五元或六元碳环或杂环,该环可以是完全饱和的,或者部分或完全不饱和的;
D-环中的键如果存在的话,可以是饱和或不饱和的,因而D-环可以是五元或六元碳环或杂环,该环可以是完全饱和的,或者部分或完全不饱和的;R1为C=O、C=S、任选独立地被一个或多个R4取代的C1-C2烷基、独立地被一个或多个R4取代的C2链烯基、C2炔基、任选独立地被一个或多个R4取代的C3-C7环烷基、任选独立地被一个或多个R4取代的C3-C7杂环烷基、任选独立地被一个或多个R4取代的芳基、任选独立地被一个或多个R4取代的芳基C1-C3烷基、任选独立地被一个或多个R4取代的杂芳基、任选独立地被一个或多个R4取代的杂芳基-C1-C3烷基、全卤代C1-C10烷基、全卤代C1-C10烷氧基;各个R2独立地为H、任选独立地被一个或多个R4取代的C1-C7烷基、任选独立地被一个或多个R4取代的C2-C7链烯基、任选独立地被一个或多个R4取代的C2-C7炔基、任选独立地被一个或多个R4取代的C3-C7环烷基、任选独立地被一个或多个R4取代的C3-C7杂环烷基、任选独立地被一个或多个R4取代的芳基、任选独立地被一个或多个R4取代的芳基C1-C3烷基、任选独立地被一个或多个R4取代的杂芳基-C1-C3烷基、任选独立地被一个或多个R4取代的杂芳基、-SH、SR5、SOR5、SO2R5、-CHO、-CH(OR5)2、羧基、-CO2R4、NHCONNH2、-NHCSNH2、NHCONH2、-NHCOR4、-NHSO2R5、任选独立地被一个或多个R4取代的-O-CO-(C1-C5)烷基、***基、硝基、卤素、羟基、-SO2NH2