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专利名称:以垂体前叶肾上腺皮质提取物为主要成分的组合药物及其制备方法和用途的制作方法
技术领域:
本发明涉及一种药物,尤其是涉及一种以垂体前叶肾上腺皮质提取物为主要成份的组合药物及其制备方法、质量检测方法和其在制备治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎、病毒性感冒、肝炎等疾病的药物中的应用。
背景技术:
目前用于治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎的药物是阿司匹林等非甾体抗炎药、糖皮质激素等。但是糖皮质激素剂量较大时易导致人体免疫抑制、蛋白质份解及对肾上腺皮质的负反馈作用;阿司匹林等非甾体抗炎药又会加强糖皮质激素的致溃疡作用。目前现有的垂体前叶肾上腺皮质提取物注射液虽无上述副作用,但注射疼痛病人会拒绝使用。而本发明药物取自动物体内,无毒性,无上述副作用,不仅能治疗炎症,更重要的是能提高人体免疫功能,根治炎症。
发明内容
本发明的目的在于,解决现有技术的不足,提供两种以垂体前叶肾上腺皮质提取物为主要成份的组合药物。
本发明的另一个目的是提供上述组合药物水针剂及冻干针剂的制备方法。
本发明还涉及上述组合药物在制备治疗风湿、预防及缓解病毒性感冒、关节炎、肿瘤及肝炎辅助用药的药物中的应用。
本发明的上述目的可以通过下面的技术方案来实现本发明的以垂体前叶肾上腺皮质提取物为主要成份的组合药物之一种是由以下原料按重量配比制成的①促肾上腺皮质激素8mg-12mg②免疫核糖核酸4mg-20mg③胸腺肽8mg-50mg④--5000mg该组合药物的水针剂的制备方法包括如下步骤
(1)制备促肾上腺皮质激素①原料处理将合格猪脑垂体及猪肾上腺皮质取出,去除结缔组织,投入分析纯***中,浸泡后脱去水份,至垂体及猪肾上腺皮质变硬为止;将垂体中腺垂体、神经垂体分开,分别贮于***中备用;取出腺垂体及肾上腺皮质,其中肾上腺皮质占二者总重的1/4至1/2,置于室温下真空干燥,磨粉,过80目筛,得水份含量低于5%的腺垂体干粉;②提取将腺垂体干粉1Kg,加入预热到50℃,缓慢滴加50%-,-,加入100g胃蛋白酶,加热至40-45℃,保温20min,再加热到75℃维持20min,使酶失活后,渐冷至20℃以下,用50%-,加入针剂用活性炭100g-150g助滤,,将2次滤液合并,用
10%-,用6L冷冻离心机于4000转/分离心30分钟,离心温度为0-2℃,上层清液用截留分子量为10000的中空纤维超滤柱超滤,滤液再用截留分子量为1000的中空纤维超滤柱超滤,滤液再用截留分子量为8000的超滤膜超滤;超滤液冷冻干燥成水份≤3%的促肾上腺皮质激素干品备用;(2)制备胸腺肽①原料处理用去离子水浸泡经冷冻的小牛胸腺,化冻后剔除结缔组织及膜和残肉,并用去离子水反复清洗,甩净水,将10Kg胸腺用10Kg注射用水混合在绞肉机内绞碎,在10℃以下于胶体磨中磨碎匀浆2-3次,-,将磨碎的匀浆液用50%-,加入胃蛋白酶800g,升温至40-50℃,保温20-30min后,再升至75℃维持20min使酶失活后,迅速降至室温,装入带盖不锈钢桶内在无菌室内于-28℃冷冻24小时,取出后室温缓化8小时,重新在-28℃速冻24小时,再在室温缓化8小时后,加热至60-70℃,再迅速降至30℃以下,放入6L冷冻离心机中于0-2℃、4000-8000转/分离心35分钟,取上清液,离心上清液先经截留分子量为100000的中空纤维超滤柱超滤,再用截留分子量为10000的中空纤维超滤柱超滤,再用截留分子量为8000的超滤膜进行精滤,精滤液冷冻干燥成水份≤3%的胸腺肽干品备用;(3)制备免疫核糖核酸①原料处理选择1周岁的羊,检查无传染病、布氏杆菌和包囊虫之后,将2-3mg/ml死的或过期失效的卡介苗加费时佐剂制成油包水状乳化剂,于羊淋巴结内注射,每只羊注射
1ml,12-14天后屠杀,取肝、脾、心、肺和肾,作提取免疫核糖核酸的原料,用生理盐水洗净,绞成碎块,按体积比1∶1∶1∶1加入1-***化钠、、%聚乙烯硫酸酯、%PH值为9的TritonX-100(TritonX-100为表面活性剂,国外商品名),用胶体磨匀浆2-3次,-,于0-2℃、3500转/分离心20min,取上层清液,***、10g/L十二烷基硫酸钠、***四乙酸二钠,搅拌均匀后加等体积90%苯酚、等体积***仿,于室温下振荡30min,3500转/分离心20min,提取清液,再加入等量***仿振摇,至中间层界面无明显蛋白层为止,得到除去蛋白的提取液,上清液加入1/10体积的200g/L乙酸钾和两倍体积、冷至-20℃的无水乙醇,于0℃放置1小时,离心,得白色沉淀,***,,于不断搅拌下再加等体积的乙二醇甲醚,0℃放置半小时,离心,得到除去糖原的提取液,清液在0℃不断搅拌下,******,0℃放置半小时,离心,取沉淀,/L乙二***四乙二酸二钠的乙酸钠液、70%乙醇反复洗涤,至无泡沫为止,将沉淀溶解于
***四乙酸二钠,先用截留分子量为8000的中空纤维柱超滤,,测定含量,无菌罐装,冷冻干燥,得水份≤3%的免疫核糖核酸干燥品;(4)按上文所述的①~④的编号顺序将各种原料在灭菌注射用水中溶解完全,用8%-,,无菌罐装,用7ml亚林瓶每瓶灌装3-4ml,并用丁基胶塞进行半加塞,送入干燥箱中在真空压力为40Pa-,使其残留水份≤2%,按多肽为垂体前叶与肾上腺皮质提取物标示量的95%-120%、免疫核糖核酸为标示量的95%-120%的质量标准检测合格后、包装进库。
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本发明的以垂体前叶肾上腺皮质提取物为主要成份的另一种组合药物是由以下原料按重量配比制成的①促肾上腺皮质激素8mg-12mg②免疫核糖核酸4mg-20mg③胸腺肽8mg-50mg④-⑤低分子右旋糖酐-402mg-4mg
⑥甘露醇7mg-9mg无菌注射用水3000mg-4000mg。
该组合药物的冻干针剂的制备方法包括如下步骤(1)制备促肾上腺皮质激素①原料处理将合格猪脑垂体及猪肾上腺皮质取出,去除结缔组织,投入分析纯***中,浸泡后脱去水份,至垂体及猪肾上腺皮质变硬为止;将垂体中腺垂体、神经垂体分开,分别贮于***中备用;取出腺垂体及肾上腺皮质,其中肾上腺皮质占二者总重的
1/4至1/2,置于室温下真空干燥,磨粉,过80目筛,得水份含量低于5%的腺垂体干粉;②提取将腺垂体干粉1Kg,加入预热到50℃,缓慢滴加50%-,-,加入100g胃蛋白酶,加热至40-45℃,保温20min,再加热到75℃维持20min,使酶失活后,渐冷至20℃以下,用50%-,加入针剂用活性炭100g-150g助滤,,将2次滤液合并,用10%-,用6L冷冻离心机于4000转/分离心30分钟,离心温度为0-2℃,上层清液用截留分子量为100000的中空纤维超滤柱超滤,滤液再用截留分子量为10000的中空纤维超滤柱超滤,滤液再用截留分子量为8000的超滤膜超滤;超滤液冷冻干燥成水份≤3%的促肾上腺皮质激素干品备用;(2)制备胸腺肽①原料处理用去离子水浸泡经冷冻的小牛胸腺,化冻后剔除结缔组织及膜和残肉,并用去离子水反复清洗,甩净水,将10Kg胸腺用10Kg注射用水混合在绞肉机内绞碎,在10℃以下于胶体磨中磨碎匀浆2-3次,-,将磨碎的匀浆液用50%-,加入胃蛋白酶800g,升温至40-50℃,保温20-30min后,再升至75℃维持20min使酶失活后,迅速降至室温,装入带盖不锈钢桶内在无菌室内于
-28℃冷冻24小时,取出后室温缓化8小时,重新在-28℃速冻24小时,再在室温缓化8小时后,加热至60-70℃,再迅速降至30℃以下,放入6L冷冻离心机中于0-2℃、4000-8000转/分离心35分钟,取上清液,离心上清液先经截留分子量为100000的中空纤维超滤柱超滤,再用截留分子量为10000的中空纤维超滤柱超滤,再用截留分子量为8000的超滤膜进行精滤,精滤液冷冻干燥成水份≤3%的胸腺肽干品备用;(3)制备免疫核糖核酸
①原料处理选择1周岁的羊,检查无传染病、布氏杆菌和包囊虫之后,将2-3mg/ml死的或过期失效的卡介苗加费时佐剂制成油包水状乳化剂,于羊淋巴结内注射,每只羊注射1ml,12-14天后屠杀,取肝、脾、心、肺和肾,作提取免疫核糖核酸的原料,用生理盐水洗净,绞成碎块,按体积比1∶1∶1∶1加入1-***化钠、、%聚乙烯硫酸酯、%PH值为9的TritonX-100,用胶体磨匀浆2-3次,-,于0-2℃、3500转/分离心20min,取上层清液,***、10g/L十二烷基硫酸钠、***四乙酸二钠,搅拌均匀后加等体积90%苯酚、等体积***仿,于室温下振荡30min,3500转/分离心20min,提取清液,再加入等量***仿振摇,至中间层界面无明显蛋白层为止,得到除去蛋白的提取液,上清液加入
1/10体积的200g/L乙酸钾和两倍体积、冷至-20℃的无水乙醇,于0℃放置1小时,离心,得白色沉淀,***,,于不断搅拌下再加等体积的乙二醇甲醚,0℃放置半小时,离心,得到除去糖原的提取液,清液在0℃不断搅拌下,******,0℃放置半小时,离心,取沉淀,/L乙二***四乙二酸二钠的乙酸钠液、70%乙醇反复洗涤,至无泡沫为止,***四乙酸二钠,先用8000K中空纤维柱超滤,再除菌过滤,测定含量,无菌罐装,冷冻干燥,得水份≤3%的免疫核糖核酸干燥品;(4)按上文所述的①~⑥的编号顺序将各种原料在灭菌注射用水中溶解完全,用8%-,,无菌罐装,用7ml亚林瓶每瓶灌装3-4ml,并用丁基胶塞进行半加塞,送入干燥箱中在真空压力为40Pa-,使其残留水份≤2%,按多肽为垂体前叶与肾上腺皮质提取物标示量的95%-120%、免疫核糖核酸为标示量的95%-120%的质量标准检测合格后、包装进库。
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促肾上腺皮质激素、胸腺肽、免疫核糖核酸易受光氧化,易受热以及放置时间延长而致使其活性降低,若在它们溶液中加入还原型的谷胱甘肽,则可以长期保持它们活性不变(见表一)。
表一活性保持对比表
本品水针剂的性状为微黄色澄明液体,冻干针剂的性状为白色块状或粉末状。
本发明的组合药物不仅能长期保持其活性,而且对治疗关节炎、病毒性感冒等疾病作用显著,对预防癌症、预防注射疼痛等也十分有效(见表二)。
表二临床应用对比试验
制剂质量检测方法本品为猪脑垂体前叶与肾上腺皮质提取物加上小牛胸腺提取的胸腺肽、免疫羊的肝、脾、心、肺、肾中提取的免疫核糖核酸组成的无菌水溶液针剂或冻干针剂。含多肽应为垂体前叶与肾上腺皮质提取物标示量的95%-120%;含免疫核糖核酸应为标示量的95%-120%。
(1)取本品2ml,加双缩脲试剂(,加水250ml使其溶解,在搅拌下加入10%氢氧化钠溶液150ml,加水至500ml)4ml,放置,应显紫色或紫红色。
(2)取本品,照分光光度法(中国药典2000年版二部附录VIH)测定,在268nm波长处有最大吸收。
,取适量,加等体积的3,5-二羟基甲苯试液(取三***化铁和3,5-,加盐酸100ml溶解),混匀,置沸水浴中加热10分钟,即显黄绿色。
-(中国药典2000年版二部附录VIH)吸收度(1)多肽精密量取本品2ml,置100ml瓶中,加水至刻度,摇匀,照分光光度法(中国药典2000年版二部附录VIH)测定,在268nm波长处,。
(2)免疫核糖核酸取本品3支,%***化钠液制成每支每毫升中含20μg核糖核酸液,照分光光度法(中国药典2000年版二部附录VIA)测定,在(260±2)nm波长处应有最大吸收,。
精氨酸与赖氨酸照高效液相色谱法(中国药典2000年版二部附录VD)测定,用适宜的氨基酸分析仪测定,-,-。
脱氧核糖核酸对照品溶液的制备称取DNA对照品适量,。
供试品溶液的制备取本品,。
测定法精密量取DNA对照品溶液和供试品溶液各2ml,分别置具塞试管中,各加二苯***试液(取二苯***1g,加冰醋酸100ml及高***酸10ml,溶解,%的乙醛溶液