文档介绍：小G蛋白的研究进展
小G蛋白的发展及研究现状
G蛋白是普遍存在于真核生物细胞中的一个GTP结合蛋白家族,根据其压机组成及分子量大小,可以将参与细胞信号转导的G分为异三聚体G蛋白、小G蛋白和几种特殊的GTP结合蛋白。小G蛋白具有鸟核苷酸的结合位点,有GTP酶活性,其功能同样受鸟核苷酸调节,但与跨膜信息传递没有直接的关系,在结构上也不同于其他的G蛋白,其分子量较小,在20-30kDa之间,不是以α、β、γ三聚体方式存在,而是单体分子,且第一个被发现的小G蛋白是Ras,其他的还有Rho,SEC4,YPT1等,微管蛋白β亚基也是一种小G蛋白。小G蛋白与其他G蛋白相同的是当结合了GTP时即成为活化形式,这时可作用于下游分子使之活化,而当GTP水解成为GDP时则回复到非活化状态。
在细胞中存在着一些专门控制小G蛋白活性的小G蛋白调节因子,有的可以增强小G蛋白的活性,如鸟苷酸交换因子(guanine nucleotide exchange factor, GEF)和鸟苷酸解离抑制因子(Guanine nucleotide dissociation Inhibitor, GDI),有的可以降低小G蛋白的活性,如GTP酶活化蛋白(GTPase activating protein, GAP)。近年来研究发现小G蛋白,特别是一些原癌基因表达产物有着广泛的调节功能。Ras蛋白主要参与细胞增殖和信号转导;Rho蛋白对细胞骨架网络的构成发挥调节作用;Rab蛋白则参与调控细胞内膜交通(membrane traffic)。此外,Rho和Rab亚家庭可能分别参与淋巴细胞极化(polarization)和抗原的提呈。某些信号蛋白通
过SH-3功能区将落氨酸激酶途径同一些由小G蛋白所控制的途径连接起来,如Rho(与Ras有30%同源性)调节胞浆中微丝上肌动蛋白的聚合或解离,从而影响细胞的形态。这一事实解释了某些含有SH-3的蛋白同细胞骨架某些成分相关联或调节它们的功能。
ras基因家族中有三个成员,分别为H-ras、N-ras、K-ras,在已发现多种不同的的肿瘤中,物理或化学致癌因素均可引起ras基因突变,在体外试验中转染野生型ras的细胞正常生长,而转染突变ras的细胞恶性增殖,ras突变抑制Ras与GAPs反应,引起Ras的持续活化。
Ras蛋白为膜结合型的GTP/GDP结合蛋白,分子量21kD,定位于细胞膜内侧。它由188或189个氨基酸组成,它的第一个结构域含有85个氨基酸残基的高度保守序列,接下来含有80个氨基酸的结构域中,p21Ras结构轻微不同,除了K-Ras末端25个氨基酸由于不同的外显子而分为A型和B型外,其余Ras家族成员最后四个氨基酸均为Cys186-A-A-X-COOH序列。Ras蛋白存在4种异构型:H-Ras、N-Ras、K-Ras4A和K-Ras4B,它们是3种基因的产物,而K-Ras4A和K-Ras4B是同一基因不同剪接的结果。Ras蛋白在合成后,需要经过一系列的加工修饰,才能定位于细胞膜内侧。有研究表明,激活Ras的表达能增强血管生长因子的表达,提示Ras在血管生成中发挥作用,抑制Ras活性能抑制依赖Ras的肿瘤细胞增殖,也能干扰血管生成。
同时激活Ras还能抑制凋亡,突变Ras使本应正常死亡的细胞的生存期