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诱导高尿酸血症的易感性研究蚨嗵杂脒拎乎0·论著·彭江丽陈永刚王璐李娜罗季韩秭喻明丽朱江春中头椒ḿ觳庋芯慷韵髎 基因、、和下懈协誸癿】臲厄希珽“扎㈣籞洒Ⅲ珽主目堕巫苤查;至;旦箜鲞筮;塑』垒坠坚疲;簓些海陈洁目的:探讨』锥嗵杂脒拎乎0酚盏挤谓岷嘶颊吒吣蛩嵫V⑾喙匦浴7椒ǎ菏占年轮月昆明市第三人民医院收治的行强化期含吡嗪酰***抗结核方案的谓岷嘶颊咦魑Q芯对象,将发生高尿酸血症的颊咦魑D蛩嵘咦椋捶⑸吣蛩嵫V⒌例患者作为尿酸正常组。采用位点的多态性,并采用【旦槟P头治龈飨喙匚坏阌脒拎乎0酚盏几吣蛩嵫V⒌南喙匦浴=峁哼拎乎0肥用苁保蛩嵘咦榈难D蛩醄.±耻疘。飨愿哂谀蛩嵴W閇/琞,—畂镜篒归模型分析尿酸升高组和尿酸正常组各位点基因型和等位基因与发生高尿酸血症的相关性,结果显示:%、基因型%换./%/幕颊叻⑸高尿酸血症的风险均明显增加值分别为..、....鴕坏鉚./弧.、基因型../癟等位基因%/%甹%/癟等位基因%/,捣直鹞猳.~.~.甹¨~.;.~.。结论:基因的¨、位点多态性可能降低吡嗪酰***诱导高尿酸血症风险,位点多态性可能增加吡嗪酰***诱导高尿酸血症风险。【关键词】基因型;多态性,单核苷酸;药物毒性;疾病易感性;吡嗪酰***【中图分类号】.凡¨#琲“蝘印,瑃铡甽騟,顃,涌;堪鑖砖忸發【摘要】,薳珻瑃琀“鬵,搿癟鎕痶Ⅷ诫,妇【】.:篈/开放科学试捶标识码目7趴学计划以二维码为入口,提供丰富的线上扩展功能,包括作者对论文背景的语音介绍、该研究的附加说明、与读者的交互问答、拓展学术圈等。读者“扫一扫”此二维码即可获得上述增值服务。基金项目:云南省教育厅科学研究基金焕ッ鹘恚技计划项目一作者单位:·云南省昆明市第三人民医院临床药学,昆明Ⅱ云南省昆明市第三人民医院结核科,昆明通信作者:喻明丽,孩甤;朱江春,注:陈洁与彭江丽对本研究具有同等贡献,为并列第一作者、.琇÷發,輑琘:订發孤綴照玹荆琄鬵珻沁’瓵,,,.篈,”
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~~~~一一一一一一一一一一。一一一一~一一一一一一一一一一一一~一一一一~一一一一一一一一一一一一一篡岫他强紫柽秃付肷究目前,结核病仍是全球重大公共卫生问题之一,吡嗪酰***的活性代谢物吡嗪酸可刺激人尿酸盐转运密切相关。因此,笔者对二者相关性进行探讨,为临医院结核科住院治疗的族人群,个体问无血缘关系,年龄范围为~岁,结核病防控形势依然十分严峻。。吡嗪酰***琍欠浅S行У囊幌呖菇岷艘物,也是用于耐药结核病治疗的重要药物,并被推荐与二线抗结核药物全程联合使用。然而,高尿酸血症是吡嗪酰***除肝毒性外最常见的药物不良反应,在其诱发关节炎或急性痛风后可导致抗结核治疗不连续或停药,影响治疗效果口。有研究显示,蛋白琱幕钚裕幅增加肾小管近曲小管对尿酸盐的重吸收,破坏机体尿酸盐的动态平衡,进而诱导高尿酸血症。翘迥谘D蛩崴降鹘诘墓丶鞍祝怯溶质载体家族成员,虮嗦搿!‘“。作为高尿酸血症的重要候选基因,基因多态性所导致的产物的改变和活性的改变,可能是不同个体之间高尿酸血症易感性不同的重要原因。目前尚不明确基因单核苷酸多态性,是否与肺结核患者服用吡嗪酰***导致高尿酸血症的发生风险床治疗提供参考。对象和方法一、研究对象从年轮月昆明市第三人民谓岷嘶颊咧猩选出约例强化期含吡嗪酰***抗结核方案的患者作为初步研究对象,参照排除标准中条,筛选可入组的例研究对象并开始按要求服用吡嗪酰***;服用吡嗪酰***期问定期监测血清尿酸等生化指标,观察血清尿酸变化情况~旄床,期问符合排除标准中任一条剔除;吡嗪酰***服用周时,根据诱导高尿酸血症情况及高尿酸血症判定标准,将研究对象分为尿酸升高组和尿酸正常组,判定人组时,分别采集两组研究对象外周静脉血,存于一℃冰箱备用后续全血崛。蛔钪漳扇四蛩嵘咦例,其中,男性.%⑴例,,其中,男性.%⑴例,平均年龄为岁;—;—1狙芯客üッ魇械谌民医院伦理委员会审批牛,患者均经知情同意并签署知情同意书。纳入标准:芯慷韵罄醋灾泄颇系厍暮且尿酸升高组和尿酸正常组在某个年龄段及性别的比例均尽可能按照进行匹配,一般控制在以内;谓岷苏锒喜握铡禬肺结核诊断》;/,住院治疗观察周期为吡嗪主国堕痤苤查;生;爿箜鲞筮;塑焕∑;籭:好:;。
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』酰***治疗周;眠拎乎0非把G迥蛩峒肾功能均正常。排除标准:眠拎乎0非耙押喜⒃⑿愿尿酸血症及痛风者;易迨肪哂懈吣蛩嵫V⒓巴风者;眠拎乎0非耙汛嬖诓幻髟蚰蛩嵩龈者;眠拎乎0非吧龉δ芤斐U撸同时合并血液系统疾病、肿瘤、肾脏疾病、肝脏疾病、银屑病等可能导致继发性高尿酸血症者;眠拎乎0菲问同时使用乙***丁醇、阿司匹林、噻嗪类利尿药、免疫抑制剂锋咚亍⑺四K等常见的导致血尿酸升高药物者;眠拎乎0饭讨形聪拗贫锬脏、海鲜、啤酒等高嘌呤饮食摄入者;±柿喜完整者。研究对象筛选流程见图二、研究方法副瓴舛ǎ何N诌拎乎0妨褂萌保抗结核疗效,本研究结合临床实际情况,在吡嗪酰***使用前及使用后每床次,监测周期为周。采用红色分离胶生化管采集各监测时间点研究对象外周静脉血,应用全自动生化分析仪测定研究对象血清尿酸、尿素氮和肌酐。检验员经过统一培训,使用统一标准试剂、质控标本。本研究根据吡嗪酰***服用第周诱导高尿酸血症的情况,以非同日窝D蛩崴侥行豰/⑴豰/E卸ㄎ8吣蛩血症。狣提取:所有患者分组后,采用紫色抗凝管采集外周静脉血,存于姹箱备用后续全血崛 2捎没蜃镈提取试剂盒鹤员本┌偬┛松锛际跤邢薰提取全血褂肗仪器进行吸光度导觳猓∪∷釧值为~的样本进行デ碇悄旱缬炯觳狻5敝始炱拦婪中虳质量要求后,转移至孑澹娲⒋姹赣谩畇蚋魑坏惴中图觳猓翰捎畂质谱仪拦鶤公司蠸分型检测。首先通过┰霭琒位点的蛄校偻ü齍单碱基延伸引物扩增上述铮醚由煲镏焕┰鲇氪觳鈙位点互补的碱基即终止,最终延伸产物通过飞行时问质谱系统,蟹治觯莶煌主目堕巫苤查;至;旦箜鲞筮;塑』垒坠坚疲;簓些海本院结核科住院治疗的肺结核患者参照纳入标准,筛选符合纳入标准的患者约例参照排除标准中条,筛选可入组的研究对象例开始服用吡嗪酰***定期监测血清尿酸等生化指标,观察血清尿酸变化情况~符合排除标准蕹符合排除标准蕹例,吡嗪酰***服用周时,根据诱导高尿酸血症情符合排除标准蕹例。况及高尿酸血症判定标准,将研究对象分组观察期间尿酸持续升高或出现痛风症状需停用吡嗪酰***的患者归入排除标准床±柿喜煌尿酸升高组:服用吡嗪酰尿酸正常组:服用吡嗪酰******导致高尿酸血症未导致高尿酸血症判定入组时,分别采集两组研究对象外周静脉血嬗谝姹浔赣煤笮狣提取最终纳入尿酸升高组蛩嵴W例图芯慷韵笊秆×鞒床次,监测周整计入
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性,以比值比柬ブ眯徘%枋觥碱基的分子量差异对蟹中汀1狙芯基因、、、位点是以国际人类基因组计划数据库最小等位基因频率,并优选错义、同义、启动子、非裙δT颍覰膕数据库挑选出来,并同时查阅大量文献进行最终选择。多重坏引物设计采用畂软件进行设计评估,并根据不同的位点信息酌情调整设计参数,满足最优化标准。采用引物纯化方法,合成每个坏愣杂Φ条引物,分别为鮌引物和鮱单碱基延伸引物,引物序列见表R陨基因分型检测委托博淼生物本科技有限公司完成。基因型频率为基因型个体数/个体总数,而等位基因频率是个体总数的叮个等位基因的频率为该等位基因纯合子的频率/雍献拥钠德剩且旱任换蚱德室陡没蛐痛亢献痈鎏迨杂合子三、,当蛱崾狙芯慷韵笥腥体代表性,可以进行基因型和等位基因频率分析;正态分布的计量资料以“纒”描述,组问差异的比较采用两独立样本煅椋患剖柿弦浴捌凳推德”描述,组问差异的比较采用检验。采用毓槟P头治龈魑坏阈幕蛐图暗任基因与吡嗪酰***导致高尿酸血症发生风险的相关均以2钜煊型臣蒲б庖濉果一、两组临床资料比较吡嗪酰***使用前,两组患者尿酸、血尿素氮、血肌酐均正常,且差异均无统计学意义值均。吡嗪酰***使用苁保阶榛颊哐<◆⒀尿素氮均未发生明显改变,,差异有统计学意义.>咛寮。二、,坏慊蚍中臀#篈纯合野生、杂合突变型和纯合突变型;和位点基因分型均为:纯合野生型、杂合突变型和纯合突变型;位点基因分型为:纯合野生型、杂合突变型、纯合突变型。主国堕巫苤查;生;旦箜鲞箜;塑焕∑;籭:好:;趎的频率个体数倍个体总数。结基因多重坏阋锷杓表阶榛颊叻眠拎乎0非昂笱G迥蛩帷⒀D蛩氐:脱<◆奖冉表
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馘景勰尹历;孺尹舶勰尹艄⋯尿酸血症风险的因素旅值分别为、、三、遗传平衡检验尿酸升高组与尿酸正常组的基因的鑫坏、、。四、两组基因型频率及等位基因频率比较,尿酸升高组位点的基因型频率和任换蚱德示哂谀蛩嵴W椋鳷基因型频率均低于尿酸正常组,两组问分布差异均有统计学意义。经校正性别和年龄因素后,回归分析显示,携带和基因型及等位基因均是降低肺结核患者服用吡嗪酰***导致高尿酸升高组位点的和基因型主目堕巫苤查;至;旦箜鲞筮;塑』垒坠坚疲;簓些海表阶榛颊遱蚋魑坏鉎糯胶饧煅榍榭矿值表阶榛颊呋蛐图暗任换蚍植急冉蟍频次德剩~”、位点/尿酸升高组例尿酸正常组例基冈型实际例数期望例数值例暗等位基凶等位基因┑甇.、Ⅱ甹且“。“甇..Ⅱ
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***导致高尿酸血症风险的因素职值分别为型及任换蚓墙档头谓岷嘶颊叻眠拎乎高尿酸血症的风险分别是参照组的倍、率高达%以上,一般在吡嗪酰***使用周和任换蚱德示哂谀蛩嵴W椋鳷型频率低于尿酸正常组,两组问分布差异均有统计学意义。毓榉治鼋峁允荆盒鳷尿酸升高组位点的各基因型频率及等位基因频率分布与正常组相比,差异均有统计学意义。毓榉治鼋峁允荆琓蛐及携带任换蚍谓岷嘶颊叻眠拎乎0返贾倍及倍。尿酸升高组位点各基因型及等位基因频率分布与正常组相比,差异均无统计学意义。讨论吡嗪酰***导致的高尿酸血症国内报告临床发生逐渐出现,第周达到高峰,大多数患者的血清尿酸水平都在正常高限的蹲笥遥偈颊哐G尿酸可能会进行性升高。以往普遍认为,高尿酸血症是一个短暂的过程,且停药后即可恢复,也不会对疾病的预后及患者自身产生影响,临床也不需要更改方案,认为吡嗪酰***的监测意义不大。然而,在临床实际工作中,虽然停用吡嗪酰***后,患者血清尿酸水平开始下降,但大多数患者的血清尿酸水平在短时间内并不能恢复到正常水平,一般需在停药后的个月后才能恢复正常,也有病例报告发现少数主崮殄萝植椋;坏唧撸凰:』垒坠坚疲;簓丛:盟海表谓岷嘶颊遱弦基因多态性对吡嗪酰***诱导高尿酸血症影响的多因素回归分析和卢值一祑“纠%....。;二。甇甇.——
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关;萀在一项病例对照研究中发现,必综上所述,拟基因、、膜蛋白恤1狙芯克￡磁人群,更应该引起关注。肺结核患者服用吡嗪酰***后导致高尿酸血症的发生诱导高尿酸血症的风险。张小珍发现和对照组问的差异无统计学意义,提示嗪酰***诱导高尿酸血症存在个体差异的原因,该结***诱导高尿酸血症的发病风险、。,在体内可形成多个痛风石¨。,对心、肾、血管等组织器官具有直接致病作用”。这些均提示高尿酸血症仍然会引起患者严重不良结局,其临床危害不容忽视。而且临床为了确保抗结核治疗效果,一般不会随意停用吡嗪酰***,当血清尿酸超过正常参考值高限后若进行性升高,会及时给予碳酸氢钠、别嘌醇等降尿酸对症治疗,并对患者尿酸变化情况严密监测,以保证患者用药安全。因此,随着吡嗪酰***在耐药结核病的广泛及长疗程使用,高尿酸血症对抗结核方案的制定及执行的影响愈发明显,尤其是对于合并糖尿病、肾病、高龄等进行抗结核治疗的特殊墙暄芯糠⑾治挥谏鲂」苌掀は赴最重要的尿酸重吸收转运体,与其他转运体相比,阅蛩嵫尉哂薪锨康牡孜锾匾煨浴挥谌旧上,含有瞿诤雍个外显子,全长,是一个完整的跨基因和为功能区域坏悖嘀毓δ艿骺兀和为标签坏悖腔菘饨械那抗亓4韘位点。目前,基因以上位点多态性与高尿酸血症、痛风的相关性报道较多,但与肺结核患者服用吡嗪酰***导致高尿酸血症的相关性还未见相关报道。本研究结果发现,尿酸升高组基因、和位点各基因型频率及等位基因频率分布均与尿酸正常组差异有统计学意义。经校正性别、年龄因素后的毓分析发现,携带位点的、基因型及任换蛴胄鴕坏愕腡蛐及任换蚓赡苁欠谓岷嘶颊叻眠拎乎0导致高尿酸血症的保护因素,而携带位点的、基因型及任换蚓赡芑崦飨栽黾风险。萚研究发现,与尿酸正常组相比,尿酸升高组位点的型纯合子或型杂合子受试者患高尿酸血症的风险降低,但发生高尿酸血症的易感基因型与本文结果不一致,可能与该研究样本量有限,以及不同地域、不同种族人群基因多态性分布差异有关。等∽詒态性与中国汉族男性人群原发性高尿酸血症相关性的研究发现,多态性与高尿酸血症易感性明显相关,而携带任换蚰芙档突几吣蛩嵫V的风险,这与本文发现一致,提示携带位点任换蚩赡芙档头谓岷嘶颊叻眠拎乎0狢位点的基因型频率和等位基因频率在痛风组狢位点与痛风易感无关,这与本文研究结果不一致,可能原因有待进一步探索。国外一项关于基因与痛风易感性之间的分析结果显示,多态性与痛风易感性存在明显相基因与无症状性高尿酸血症和痛风发生有关,携带任换蚩赡茉黾游拗⒆葱愿吣蛩嵫症和痛风的发生风险,这也与本文不一致,认为研究的样本量、基因分型方法,以及不同地域和种族等可能与之有关。本研究还发现位点的各基因型频率及等位基因频率分布在两组问差异均无统计学意义,提示位点多态性与肺结核患者服用吡嗪酰***诱导高尿酸血症的发生风险可能无关,而位点与高尿酸血症的相关性既往并未见相关报道。精准化治疗是结核病化疗的发展方向,本研究首次通过病例对照研究从基因多态性的角度解释吡果的发现可为临床根据不同基因型提前预测吡嗪酰治策略、最大限度地减少或避免高尿酸血症的发生提供科学依据位点多态性可能与肺结核患者服用吡嗪酰***导致高尿酸血症的发生风险相关。但本研究样本量有限,所选研究对象仅局限在本院住院治疗的肺结核患者,且仅涉及基因龆嗵位点,必要时可纳入更多功能性位点,并在不同地区和不同民族问开展大样本人群研究。主国堕痤苤查;至;旦箜鲞筮;塑』垒坠坚疲;簓些海利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突作者贡献彭江丽和陈洁:实施研究、数据整理及统计分析、撰写及修改文章;陈永刚、王璐、李娜、岁季和韩稀:收集临床资料、整理部分数据、查阅文献;喻明丽和朱汀春:筛选研究对象、收集及送检血液标本、整理部分数据、查阅文献、文章修改
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参考文献主国堕痤苤查;生;旦笙鲞筮;塑焕∑;籭:陨盒:;疚谋嗉好侠觳屎欤匝懔郑印耆蚪岷瞬”,,—甦:.跻坏洌粗畏谓岷瞬≌锒虾椭瘟谱ḿ夜彩叮砉鲤煸又荆谢R窖Щ峤岷瞬⊙Х只幔泄投嘁┖屠F侥鸵┙岷瞬≈,,旅鳎岷嘶颊哐G迥蛩嵊脒拎乎0费R┡ǘ裙叵笛芯浚泄药物应用与监测,,甦:.』埔┪,,砘荩甓魅穑硎牢洌拎乎0酚盏嫉母吣蛩嵯蛑ⅲ静⌒息,,,袁进,梁虹艺,***,,畐,,,,.、』:兰州大学..—甦:.佃...:./...:.:.压,/:./甶琧...簂疛ⅡⅡ..痟/.一.,·琄琫二,,,:/畕.—一,:...:......,.琀时.,:譬琧.,,Ⅱ:甦./,·甦:..,,—甦:——甀....。.琓,,:“#琫.:..::.誂皊: