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基于网络药理学探讨止嗽散治疗
喉源性咳嗽的作用机制
王旗旗1 韩秀丽2 王玉明2
(1山东中医药大学,济南,250011;2山东中医药大学附属医院,济南,250011)
摘要 目的:利用网络药理学探讨止嗽散治疗喉源性咳嗽的作用机制。方法:运用中药系统药理学数据库与分析平台
(TCMSP)对止嗽散的主要成分及作用靶点进行筛选和挖掘;,构建中药成分-靶点网络图;以
GeneCards平台挖掘喉源性咳嗽的相关靶点;运用STRING数据库构建止嗽散治疗喉源性咳嗽的蛋白质-蛋白质相互作用
(PPI)网络图;进行拓扑分析并筛选出止嗽散治疗喉源性咳嗽的核心靶点;利用David数据库对药物、疾病交集靶点进行
富集分析。结果:止嗽散药物-成分-靶点-疾病网络图包含152个有效成分,相对应靶点155个;喉源性咳嗽相关靶点1176
个。其中β-谷甾醇、槲皮素、木犀草素、豆甾醇、山柰酚等可能是止嗽散治疗喉源性咳嗽的关键成分,涉及TP53、VEGFA、
IL6、MAPK、JUN、TNF、EGF等14个核心靶点。基因本体(GO)生物过程分析涉及一氧化氮生物合成过程的正调控、细胞
外间隙、基因表达的正调控、细胞外区、脂多糖介导的信号通路等。京都基因和基因组百科全书(KEGG)通路富集分析提
示这些靶点参与TNF信号通路、NOD样受体信号通路、FoxO信号通路、Toll样受体信号通路、HIF-1信号通路等。结论:本
研究揭示止嗽散治疗喉源性咳嗽多成分、多靶点、多通路的网络调节机制,从整体上阐述止嗽散治疗喉源性咳嗽的有效作
用机制,为下一步实验研究提供分子层面思考。
关键词 止嗽散;喉源性咳嗽;网络药理学;成分;靶点;通路;富集分析;作用机制
TheMechanismofZhisouPowderintheTreatmentofLaryngealCoughAccordingtoNetworkPharmacology
WANGQiqi1,HANXiuli2,WANGYuming2
(1ShandongUniversityofTraditionalChineseMedicine,Ji'nan250011,China;2AffiliatedHospital
ofShandongUniversityofTraditionalChineseMedicine,Ji'nan250011,China)
Abstract Objective:ToexplorethemechanismofZhisouPowderinthetreatmentoflaryngealcoughbynetwork
:TraditionalChineseMedicineSystemsPharmacologyDatabaseandAnalysisPlatform(TCMSP)wasused
-
-proteinInteraction(PPI)networkdiagramofZhisouPowderinthetreatmentoflaryngogealcoughwascon-
:Thedrugcomponenttargetdisease
networkdiagramofZhisouPowdercontained152activecomponents,155correspondingtargets,and1176relatedtargetsoflarynge-
,β-sitosterol,quercetin,luteolin,stigmasterolandkaempferolmaybethekeycomponentsofZhisouPowderin
thetreatmentoflaryngealcough,involving14coretargetssuchasTP53,VEGFA,IL6,MAPK,Jun,
processofGeneOntology(GO)analysisinvolvesthepositiveregulationofnitricoxidebiosynthesis,extracellularspace,geneex-
pression,
(KEGG)pathwayenrichmentanalysissuggestedthatthesetargetswereinvolvedinTNFsignalingpathway,nodlikereceptorsigna-
lingpathway,FoxOsignalingpathway,Toll-likereceptorsignalingpathway,HIF-:This
studyrevealsthenetworkregulationmechanismofZhisouPowderinthetreatmentoflaryngealcoughwithmulti-component,multi-
targetandmulti-channel,andexpoundstheeffectivemechanismofZhisouPowderinthetreatmentoflaryngealcoughasawhole,so
astoprovidemolecularthinkingforthenextexperimentalresearch.
Keywords ZhisouPowder;Laryngogeniccough;Networkpharmacology;Component;Target;Pathway;Enrichmentanalysis;
Mechanismofaction
中图分类号:R285文献标识码:Adoi:.1673-
基金项目:山东省中医药管理局项目(2020-008)
作者简介:王旗旗(—),男,硕士研究生在读,研究方向:耳鸣耳聋眩晕等耳病、鼻病、咽喉病的中西医研究,E-mail:572535473@
通信作者:王玉明(—),男,博士,主任医师,硕士研究生导师,研究方向:耳鸣耳聋眩晕等耳病、鼻病、咽喉病的中西医研究,E-mail:
******@
世界中医药 2022年3月第17卷第5期·679·
喉源性咳嗽是耳鼻喉科的常见病与多发病,多件筛选出有效成分,并得到止嗽散的潜在作用靶点。
因咽喉部病变引起,临床表现为阵发性的干咳,咽痒利用Uniprot数据库,将所得的潜在靶点进行基因标
即咳,无痰而咳,自觉咽喉不适或有异物感等症准化处理。
状[1]。中医学认为,本病为脏腑失调, 喉源性咳嗽疾病靶点的获取与预测 在数据
致。喉为气道,与肺相通,为肺系所属,故主要病位库GeneCards(/)中,以
在肺[2]。此病在各年龄段均有发病,病程长、易复“laryngealcough”为关键词进行检索,得到喉源性咳
发,缠绵难愈,严重影响了患者正常的生活和工嗽的相关靶点信息。
作[3]。现代医学多用止咳、抗组***、 药物-疾病共同靶点的筛选
疗,疗效欠佳[4]。
止嗽散记载于《医学心悟》,具有宣利肺气,,对
风止咳的功效,是中医临床治疗喉源性咳嗽的常用比二者并取交集,绘制韦恩图,得到药物与疾病的共
方剂,该方由桔梗、荆芥、紫菀、百部、白前、甘草、陈同靶点数量。
皮7味中药组成。紫菀、百部,为止咳要药, 构建“药物-成分-疾病-靶点”相互作用网络图
久咳嗽皆宜,共用为君。白前长于降气化痰,桔梗善
于宣肺止咳,荆芥疏风解表,陈皮行气化痰,,构建“药物-成分-疾病-靶点相互作用网
利咽止咳,并调和诸药。诸药配伍肺气得宣,咳嗽得络图”,并且利用“Tool”中“NetworkAnalyzer”功能进
治。在现代药理学研究中,百部的有效成分具有镇行数据分析,得到的节点代表止嗽散中7种药物及
咳、祛痰、杀虫、抗菌等作用[5];紫菀的有效成分具有其有效成分、疾病、靶点;边代表药物、有效成分、靶
镇咳、祛痰、平喘等作用[6];桔梗的有效成分具有镇点、疾病之间的相互作用关系。记录相关特征数据
痛、抗炎、抗氧化等作用[7];陈皮具有抗氧化、清除自进行后续分析。
由基、祛痰止咳及促进消化等作用[8]; 药物-疾病靶点蛋白质-蛋白质相互作用网络的
分具有抗炎、镇痛、抗氧化、调节免疫等作用[9];荆芥构建与核心靶点的筛选 在STRING数据库(ht-
有效成分具有抗菌、抗病毒、抗氧化、调节免疫等作tps://-/)
用[10];甘草有效成分具有抗炎、调节免疫、抗氧化、嗽散与喉源性咳嗽的交集靶点,将物种设置为“Ho-
抗溃疡等作用[11]。由此可见,止嗽散中药物配伍对mosapiens”,进行蛋白质-蛋白质相互作用(Protein-
于治疗喉源性咳嗽具有确切的依据。然而由于中药proteinInteraction,PPI)网络的构建。构建完成后将
复方多成分、多靶点之间相互作用的特点,
对于疾病的治疗作用机制复杂。我们利用网络药理中,(degree≥35)值进行筛选,得
学多层次的网络构建,从整体角度分析止嗽散中药到止嗽散治疗喉源性咳嗽的核心作用靶点。
物有效成分的作用机制, 核心靶点基因本体富集分析和京都基因和基
治疗原则具有极大的相似性[12]。本研究选择喉源因组百科全书富集分析
性咳嗽中药治疗中常用的方剂止嗽散中的7味药物导入到David(/)数据库
进行网络药理学研究,明确止嗽散中的有效成分及Step1中,Step2中选择“OFFICIAL-GENE-SYM-
靶点的相互作用,进一步分析止嗽散治疗喉源性咳BOL”,Step3中选择“genelist”,种属选为“Homosa-
嗽的作用机制,拓展诊疗新思路。piens”,在“geneontology”下的“GOTERM-BP-DI-
1 资料与方法RECT”和“pathways”下的“KEGG-PATHWAY”进行
止嗽散活性成分的获取与筛选 止嗽散的中京都基因和基因组百科全书(KyotoEncyclopediaof
药组成:百部、紫菀、白前、桔梗、荆芥、陈皮、甘草。在GenesandGenomes,KEGG)通路分析以及基因本体
中药系统药理学数据库与分析平台(TraditionalChi-(GeneOntology,GO)生物过程的富集分析。以P≤
neseMedicineSystemsPharmacologyDatabaseandA-,FDR≤,并进行数据的可视化
nalysisPlatform,TCMSP,-处理。将符合条件的前10条GO生物过程与10条
)中分别录入止嗽散中百部、紫菀等7味KEGG通路筛选,并用表格的形式展示。通过通路
中药进行检索,按口服生物利用度(OralBioavailabili-富集的分析结果对止嗽散治疗喉源性咳嗽的作用机
ty,OB)≥30%,类药性(DrugLikeness,DL)≥。
·680·WORLDCHINESEMEDICINE ,,
2 结果续表1 止嗽散有效成分
止嗽散有效成分的靶点筛选及预测 运用口服生物利类药
来源有效成分成分编码
TCMSP数据库,搜索各中药并筛选后得到有效成分用度(%)性
171个,其中百部32个、紫菀19个、陈皮5个、白前
4个、桔梗7个、甘草93个、荆芥11个。去除各中药陈皮5,7-dihydroxy-2-(3-hydroxy-4-
之间重复值之后得到止嗽散有效成分152个,对应methoxyphenyl)chroman-4-one
靶点155个。有效成分包括槲皮素(Quercetin)、β-
谷甾醇(Beta-sitosterol)、木犀草素(Luteolin)、
(Kaempferol)、豆甾醇(Stigmasterol)等。见表1。
表1
来源有效成分成分编码
用度(%)
百部Beta-
-Methoxy-2-
百部13,15-
百部7-methoxy-3-methyl-2,5-dihydroxy-(2S)-2-[4-hydroxy-3-(3-methyl-
9,10-dihydrophenanthrenebut-2-enyl)phenyl]-8,8-dimeth-
-2,3-dihydropyrano[2,3-f]
百部2--4-one
百部3,3'-bis-(3,4-dihydro-4-hydroxy-
6-methoxy)-2H-1-
(E)-1-(2,4-dihydroxyphenyl)-3-
(2,2-dimethylchromen-6-yl)
-2-en-1-one
(2S)-6-(2,4-dihydroxyphenyl)-
-(2-hydroxypropan-2-yl)-4-me-
-2,3-dihydrofuro[3,2-g]
-7-one
-(6-hydroxy-2-benzofuranyl)-2,
-dimethyl-5-chromenol
百部(3S,3'R,4'R,9S,9aS)-4'-hydroxy-
3'-methyl-3-[(2S,4S)-4-methyl-5-
oxooxolan-2-yl]spiro[1,2,3,5,6,7,甘草3-(2,4-dihydroxyphenyl)-8-(1,
8,9a-octahydropyrrolo[1,2-a]az-1-dimethylprop-2-enyl)-7-hydrox-
epine-9,5'-oxolane]-2'-oney-5-methoxy-coumarin
白前Beta-
白前Glaucogenin,
世界中医药 2022年3月第17卷第5期·681·
续表1 止嗽散有效成分续表1 止嗽散有效成分
口服生物利类药口服生物利类药
来源有效成分成分编码来源有效成分成分编码
用度(%)性用度(%)性
甘草3-(3,4-dihydroxyphenyl)-5,7-di--
hydroxy-8-(3-methylbut-2-enyl)甘草7,2',4'-trihydroxy-5-methoxy-3-
chromonearylcoumarin
甘草5,7-dihydroxy-3-(4-methoxyphenyl)--Acetoxy-2-
8-(3-methylbut-2-enyl)chromone甘草8-
甘草2-(3,4-dihydroxyphenyl)-5,7-di-
hydroxy-6-(3-methylbut-2-enyl)
-
甘草(E)-3-[3,4-dihydroxy-5-(3-meth-
ylbut-2-enyl)phenyl]-1-(2,4-di-
hydroxyphenyl)prop-2-en-1-
甘草3,22-Dihydroxy-11-oxo-delta(12)-
oleanene-27-alpha-methoxycarbon-
yl-29-
,7-dihydroxy-2-(3-hydroxy-4-
)chroman-4-one
甘草1,3-dihydroxy-9-methoxy-6-benzo--
furano[3,2-c]
甘草1,3-dihydroxy-8,9-dimethoxy-6-
benzofurano[3,2-c]chromenone荆芥Campest-5-en-3beta-
甘草(-)--
甘草Sigmoidin--O-methyl-3—O-β-D-glucopyr-
甘草(2R)-7-hydroxy-2-(4-hydroxy-
phenyl)chroman-4-
甘草(2S)-7-hydroxy-2-(4-hydroxy--O-