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(优选)组***受体拮抗剂及抗胃溃疡药
新合成的组***与肝素蛋白络合,存在于肥大细胞和嗜碱性细胞中,不产生生理活性。在外源性物质(如:食物、动物毛发、花粉、灰尘或多糖、蛋白质类抗原)或内源性物质(如细胞因子)等刺激下,释放出游离的组***,与组***受体相互作用,引发多种生理反应。
二组***受体及生理作用
目前已发现组***受体有4种类型H1、H2、H3和H4,均属于G偶联蛋白受体家族。
组***H1-受体主要存在于支气管、胃肠道平滑肌。当组***与H1-受体作用,受体被激活,通过G偶联蛋白介导,第二信使作用于蛋白激酶,引发变态性或过敏性反应,常见的症状包括枯草热、瘙痒、接触性皮炎、过敏性休克和哮喘。因此阻断组***与H1受体结合,可以抑制过敏反应。
过敏反应与组***有关外,还与其他介质有关,如白三烯、缓激肽、血小板激活因子,当H1受体阻断剂不能有效阻断过敏反应时,表明该种过敏反应可能与其他过敏介质有关。可以用过敏介质释放抑制剂、过敏介质的拮抗剂等来治疗。
二组***受体及生理作用
H2-受体主要存在于胃壁。H2-受体激动后,第二信使环腺苷酸(cAMP)水平升高,引发系列生物效应,最终在蛋白激酶的参与下,激活胃壁细胞小管膜上的H+/K+-ATP酶,将H+泵出细胞外,分泌胃酸,加剧胃炎及胃溃疡症状。
胃壁细胞还存在ACh、胃泌素受体,激动后,都与胃酸分泌有关。
二组***受体及生理作用
第一节组***H1-受体拮抗剂
一经典的组***H1-受体拮抗剂(具有镇静嗜睡副作用)
按化学结构分类,组***H1-受体拮抗剂可分为:
乙二***类、
氨烷基醚类
丙***类
三环类
1乙二***类
1943年,Mosnier首先报道具有临床应用价值的乙二***类抗组***药物芬苯扎***(安托根)。在此基础上,依据等排体置换,用吡啶环代替苯环,得到曲吡那敏,作用增强,副作用降低;用噻吩环代替曲吡那敏中的苯环,得到的西尼二***,活性进一步提高。
乙二***的结构片段环化形成哌嗪环结构,仍然具有良好的抗组***活性,且作用时间延长,如美克力嗪;引入另外的苯环得到的布克力嗪(安其敏),除抗组***作用外,还具有抗晕动作用。
1乙二***类
过敏反应与组***有关外,还与其他介质有关,如白三烯、缓激肽、血小板激活因子,当H1受体阻断剂不能有效阻断过敏反应时,表明该种过敏反应可能与其他过敏介质有关。
二者通过抑制磷酸二酯酶,使细胞内的cAMP水平升高,抑制钙离子进入细胞内,增加细胞膜的稳定性,组织过敏介质的释放,用于治疗过敏性哮喘、过敏性鼻炎和枯草热。
组***结构引入脒基得到的胍类似物N-脒基组***,具有激动和拮抗的双重作用,大剂量使用能拮抗胃酸分泌。
H2-受体激动后,第二信使环腺苷酸(cAMP)水平升高,引发系列生物效应,最终在蛋白激酶的参与下,激活胃壁细胞小管膜上的H+/K+-ATP酶,将H+泵出细胞外,分泌胃酸,加剧胃炎及胃溃疡症状。
1碱性芳环结构通常是咪唑、***咪唑、带有碱性基团的呋喃、噻吩环。
(优选)组***受体拮抗剂及抗胃溃疡药
部分第二代H1-受体拮抗剂进入体内可产生活性代谢物,不但可保留母体药物的活性作用,而且毒副作用更小,不引起钾离子通道阻滞所造成的QT综合症。
H+/K+-ATP酶是一种存在于胃壁深入到分泌细管膜的微绒毛内的跨膜蛋白,有α、β亚基组成,α亚基为触媒,催化水解ATP,提供能量输出H+,所以H+/K+-ATP酶也称之为质子泵。
组***H1-受体主要存在于支气管、胃肠道平滑肌。
去除乙二***类的N、氨烷基醚类中的O,得到的芳基取代的丙***类结构类似物,仍然具有抗组***活性。
因此阻断组***与H1受体结合,可以抑制过敏反应。
第十八、二十章组***受体拮抗剂及抗过敏药和抗溃疡药 (HistamineReceptorAntagonistsandAntiallergicandAntiulcerAgents)
发现吡考拉唑的抑酸作用机制是抑制质子泵,而不是拮抗H2-受体之后,开辟了抗溃疡病的新领域,已经有多个药物上市。
80年代以后开发非镇静作用的第二代H1-受体拮抗剂,主要研发思路是通过提高H1-受体作用的选择性或增大分子的极性抑制药物分子进入中枢。
商品名:甲***咪胍、泰胃美。
1碱性芳环结构通常是咪唑、***咪唑、带有碱性基团的呋喃、噻吩环。
具有2个结构片断:碱性的芳环结构和平面的极性基团。
1972年,在研究抗病毒药吡啶硫代乙酰***时,发现同时具有抑制胃酸分泌的作用。
2氨烷基醚类
用O代替乙二***结构中的NH,得到系列的氨烷基醚类H1-受体拮抗剂,如苯***;用吡啶环代替苯环,得到卡比拉明。
合成路线: