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专利名称:由银杏叶制成的提取物的用途的制作方法
技术领域:
本发明涉及由银杏(Ginkgobiloba)叶制成的提取物的用途,其用于制造供治疗和预防痴呆综合症、其早期和初期的药剂,其中每天投与180至300mg银杏提取物一次。或换句话说,本发明涉及由银杏叶制成的提取物,其作为治疗和预防痴呆综合症和其早期和初期的药剂,其中每天投与180至300mg银杏提取物一次。
背景技术:
数十年来,银杏叶提取物用作药剂。其目前用于治疗各种痴呆和其症状以及脑和外周血液循环病症。功效相关成份为萜内酯(银杏内酯A、B、C和白果内酯)以及黄***糖苷(槲皮素(quercetin)、山奈酚(kaempferol)和异鼠李素(isorhamnetin))。%的黄***糖苷、%的萜内酯和至多5ppm的银杏酚酸,其中药品(drogue)与提取物的比率为35-671。Tebonin中所含的特定提取物EGb761符合此规定。针对活性剂银杏和全部54种不同产品的28个条目存在于RoteListe(在线2007版)中。其中34种为含有叶提取物的单一产品,且剩余20种为根据顺势疗法准则产生的含有酊剂或稀释液的顺势疗法药物。包膜片剂是由银杏叶制成的提取物中占优势的呈现形
式,此外还有一种糖衣丸和九种液体(滴剂)。包膜片剂含有40、50、60、80或120mg由银杏叶制成的提取物。E委员会(CommissionΕ)是以前德国联邦卫生局(deutschesBundesgesundheitsamt,BGA)、现今联邦药物和医疗用品研究所(BundesinstitutfurArzneimittelundMedizinprodukte,BfArM)的自治科学委员会。1980至1994年间,E委员会的任务是关于草本药品的所需和不需作用,搜集、推敲和评估科学物质与凭经验的医学物质两种物质。所创作的专题论文仍为有效的且为草本药物新批准和后批准的基础。,其建议总日剂量为120_240mg的干提取物,以2或3个单次剂量投与,来治疗痴呆综合症。所有产品都遵循此建议,除了Gingium120intens,该包膜片剂具有120mg银杏提取物,每天投与1-2次。对于所有其它除痴呆综合症以外的适应症,建议较小剂量。药剂治疗疾病的一个问题在于关于药物摄取的不良顺应性。已知摄取可靠性随日剂量的数目而降低。因此,开发药物的一个目标是低数目的日剂量,其中每天同时单次日摄取产生最佳顺应性。相反地,一天数次摄取会产生单次摄取所忽略的危险,使药物功效较低。这对特征是记忆和专心障碍、日常生活技能的能力降低和因此生活质量显著降低的痴呆综合症的治疗来说是尤其重要的。单次日摄取的药物的开发目
标与许多药物的药物动力学本性相反,该等药物在吸收至血液系统后存在时间短或消除半衰期短。这需要每天数次摄取以维持药物的有效浓度。这也适用于由银杏叶制成的提取物,相应试验(图1)展示12小时后发现决定有效性
4的主要物质白果内酯、银杏内酯A(GA)和银杏内酯B(GB)的浓度极小且需要重新摄取。图1展示人类血浆中白果内酯、银杏内酯A(GA)和银杏内酯B(GB)的浓度对时间的曲线,其中一片含有120mg银杏提取物的片剂在开始和12小时后投与。所呈现的值为12名测试者的平均值。投药量等于专题论文所建议的最大日剂量。
发明内容
因此,本发明的目标是以由银杏制成的提取物改善痴呆综合症的治疗。虽然由于半衰期短而未预期,但现发现在单次日摄取240mg片剂下,在评估抗痴呆药的有效性期间测量且特别重要的作为治疗效果的临床相关性指标的重要参数(如“生活质量改善”和“局外人显而易见的总体改善”)比每天投与一片120mg片剂两次更为改善。如实例中所示,每天投与一片240mgEGb761包膜片剂一次实现的作用是分成每天给药两次每次120mg的其它剂型所无法展示的。因此证明240mgEGb761包膜片剂一天经口投与一次,相较于其它剂型,具有超越、独立、治疗优势。因此,本发明的标的物为由银杏叶制成的提取物的用途,其用于制造供治疗和预
防痴呆综合症、其早期和初期的药剂,其中每天投与180至300mg、优选220至260mg和最优选240mg银杏提取物一次。药剂可为药物或食品,如功能性/药用食物、食疗食物或新颖食物。换句话说,本发明涉及由银杏叶制成的提取物,其用于制造供治疗和预防痴呆综合症、其早期和初期的药剂,其中每天投与180至300mg、优选220至260mg和最优选240mg银杏提取物一次。药剂可为药物或食品,如功能性/药用食物、食疗食物或新颖食物。本发明的另一标的物为由银杏叶制成的提取物的用途,其作为如例如膳食补充剂、功能性/药用食物、食疗食物或新颖食物等食品用于治疗和预防痴呆综合症、其早期和初期,其中每天投与180至300mg、优选220至260mg和最优选240mg银杏提取物一次。痴呆综合症(也称为痴呆)定义为后天性记忆和一个或数个其它认知功能障碍,达到日常生活活动和/或社会关系严重受损的程度。除记忆障碍外,痴呆综合症还引起例如专心病症、抑郁症、眩晕、耳鸣和头痛等症状。特别是阿尔茨海默病(Alzheimerdisease)的原发性神经退化和血管原因(脑血流病症)被认为是痴呆综合症的起因。因此最常见形式为阿尔茨海默痴呆(也称为阿尔茨海默型原发性退化性痴呆)、血管性痴呆(例如多发性梗死性痴呆)和两者的混合形式。在灵敏测试的帮助下,可能识别痴呆早期和初期,这两者尚不满足国际上公认的痴呆诊断标准,但已展示认知功能的可识别障碍。这些障碍特征
为轻度认知障碍(MCI)或尚未形成痴呆的非痴呆性认知障碍(CIND)。可代表痴呆初期的年龄相关症状综合症包含以下症状中两者或数者的不同组合主观上察觉到的记忆障碍、其它认知功能组份(例如注意力、专心、言语表达的能力、解决问题的能力和速度、空间想象、计划、概念式思考和进行复杂活动的能力等)的主观障碍、客观上损伤的记忆功能、其它认知功能组份(例如注意力、专心、言语表达的能力、解决问题的能力和速度、空间想象、计划、概念式思考和进行复杂活动的能力等)的客观障碍、抑郁症、焦虑、抑郁症、冷漠、缺乏动机、冷淡、烦躁、兴奋、睡眠障碍和昼夜节律障碍。。根据DAB2003的银杏提取物使用***60%(m/m)和多级提取法产生,其中药物与提取物的比例为35-671。这些银杏提取物特征为类黄***%%,%%(%%银杏内酯A、%%白果内酯)且银杏酚酸的含量为至多5ppm。,其中药物与提取物的比率(DEV)未指定,且类黄***%%,%%,银杏内酯A、%%
且银杏酚酸的含量为至多5ppm。特别优选是名为EGb761的银杏提取物,其根据DAB2003使用***60%(m/m)和多级提取法产生,其中药物与提取物的配给(DEV)为35-671。这些银杏提取物特征为类黄***%%,%%(%%银杏内酯A、%%白果内酯)且银杏酚酸的含量为至多5ppm。由此且归因于所提及的性质,。,但先前所有的百分比说明都是重量百分比。同样特别优选是根据W02006/117169的银杏提取物,其另外具有减少含量的双黄***和/或4'-0-***吡哆醇(&(DAB)建立的准则由银杏叶制成的特殊提取物。***,(、.-%的白果内酯)和最大5ppm的银杏酚酸。这些含量根据DAB测定,证实类黄***在酸解后为槲皮素、山奈酚和异鼠李素且以类黄***糖苷计算。比较实例1-生活质量的改善在随机、安慰剂对照的双盲研究中,用EGb761对痴呆综合症(轻度至中度痴呆)患者进行患者生活质量的研究[Schneider等人,2005]。此研究中,分别使用呈60mg或120mg包膜片剂形式的EGb761,每天各片剂投与两次以分别达到
120mg或240mg的日剂量。按照此方案,当应用进行性衰退量表(ProgressiveDeteriorationScale,PDS)[DeJong等人,1989](其为一种特别针对痴呆患者开发的评估生活质量的验证量表)时,测试的EGb761剂量都未能够展示相较于安慰剂对生活质量的显著作用(P=)。本发明的实例1-生活质量的改善在随机、安慰剂对照的双盲研究中,通过用含有240mgEGb761的快速释放的包膜片剂治疗痴呆综合症(轻度至中度痴呆)患者(一天一次),可首次证实用EGb761治疗的患者的生活质量获改善。当用240mgEGb761的包膜片剂以每天给与一片的剂量来治疗时,观测到历经24周的随机疗法期间生活质量获改善,此由特别针对痴呆患者开发的生活质量验证量表的总值DEMQOL-Proxy[Smith等人,2005](s=)个点显而易见,而观测到安慰剂组改善显著较小,(s=)个点。两个处理组之间的差异在统计上为显著的,P=。当观测24周治疗期间的进展时,将注意到平均治疗效果随EGb761(lX240mg)不断增加,而在安慰剂组中,仅有略微暂时性改善,此改善通常通过更关注于临床测试才观测到,但随后因疾病的自然进展而甚至在观测期期间即消失[Walach等人,2005]。查看患者程度的结果,将认识到在24周治疗后,113名用EGb761(lX240mg)治疗的患者的生活质量获改善(%),但仅90
名给与安慰剂的患者的生活质量获改善(%)()。考虑到痴呆患者的病状将不可避免地随时间而恶化且可能已将不出现此类恶化列为疗法成功,有186名(%)用EGb761(lX240mg)治疗的患者和135名(%)安慰剂组的患者在24周治疗期期间未恶化(ρ权利要求
一种由银杏(Ginkgobiloba)叶制成的提取物的用途,其用于制造供治疗和预防痴呆综合症、其早期和初期的药剂,或由银杏叶制成的提取物,其作为治疗和预防痴呆综合症、其早期和初期的药剂,其中每天投与180至300mg银杏提取物一次。
,其中所述痴呆综合症是选自轻度痴呆、中度痴呆、阿尔茨海默痴呆(Alzheimerdementia)、血管性痴呆和其混合形式。
,其中所述痴呆早期和初期为轻度认知障碍(MCI)、尚未形成痴呆的认知障碍(CIND)、主观上察觉到的记忆障碍、其它认知功能组份的主观障碍、客观上损伤的记忆功能、其它认知功能组份的客观障碍、抑郁症、焦虑、恐惧情绪、冷漠、缺乏动机、冷淡、烦躁、兴奋、睡眠障碍和昼夜节律障碍。
,其中所述其它主观和/或客观损伤的认知功能组份是选自注意力、专心、言语表达的能力、解决问题的能力和速度、空间想象、计划、概
念式思考和进行复杂活动的能力。
,其中所述提取物含有黄***糖苷和萜内酯。
,%且至多27重量%类黄***%%萜内酯。
,%%类黄***、%%%%银杏内酯A、B和C(和形式)。
,其中所述提取物含有至多5ppm银杏酚酸。
,其中所述提取物含有小于20ppm4'-0-***吡哆醇。
,其中所述提取物含有小于IOppm4'-0-***吡哆醇。
,其中所述提取物含有小于2ppm4'-0-***吡哆醇。
,其中所述提取物以散剂、颗粒、泡腾制剂、片剂、糖衣丸、胶囊或液体形式投与。
,其中所述投与经口。
,其中所述片剂为包膜片剂。
,其中所述片剂为快速释放片剂。
,其中每天投与220至260mg银杏提取物一次。
,其中每天投与240mg银杏提取物一次。
,其中所述提取物EGb761以药剂形式每天经口投与一次以治疗轻度、中度或轻度至中度痴呆。2
,其中所述药剂为药物。
,其中所述药剂为食品。
,其中所述食品为膳食补充剂、功能性/药用食物、食疗食物或新颖食物。
全文摘要
本发明涉及由银杏(Ginkgobiloba)叶制成的提取物的用途,其用于制造供治疗和预防痴呆综合症、其早期和初期的制剂,或由银杏叶制成的提取物,其作为治疗和预防痴呆综合症、其早期和初期的药剂,其中一天投与