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专利名称:用saha和硼替佐米治疗癌症的方法
技术领域:
本发明涉及治疗癌症或其它疾病的方法,该方法包括给予有需要的患者一定量的HDAC抑制剂例如SAHA和一定量的另一种抗癌药例如硼替佐米。硼替佐米以Velcade
名销售。
本发明还涉及可用于治疗癌症或其它疾病的联合药物,该联合药物含一定量的HDAC抑制剂例如SAHA和一定量的抗癌药例如硼替佐米。
在本发明特定实施方案中,联合在一起的治疗包括治疗有效量。另外,HDAC抑制剂和抗癌药物例如硼替佐米的联合还可提供加性或协同疗效。
在再一些实施方案中,按任何顺序序贯、按任何顺序交替、同时或其任何组合实施治疗方法。尤其是,可同时、连续或例如同时和连续交替给予,来进行HDAC抑制剂例如SAHA的给药和抗癌药例如硼替佐米的给药。
本发明还涉及通过给予患者一定量的HDAC抑制剂例如SAHA、一定量的抗癌药物例如硼替佐米,选择性诱导肿瘤细胞终末分化、细胞生长停滞和/或凋亡从而抑制患者中此类细胞增殖的方法,其中按有效诱导细胞终末分化、细胞生长停滞或凋亡的量给予HDAC抑制剂和硼替佐米。
本发明还涉及通过使细胞与一定量的HDAC抑制剂例如SAHA、一定量的抗癌药物例如硼替佐米接触,选择性诱导肿瘤细胞终末分化、细胞生长停滞和/或凋亡从而抑制此类细胞增殖的体外方法,其中按有效诱导细胞终末分化、细胞生长停滞或凋亡的量给予HDAC抑制剂和第二种(和任选的第三种和/或第四种)抗癌药物。
在本发明方面,通过口服给予SAHA或其药学上可接受的盐或水合物。
在本发明的另一方面,静脉内给予硼替佐米或其药学上可接受的盐或水合物。
在另一个实施方案中,按400mg剂量,每日一次,给予SAHA或其药学上可接受的盐或水合物,至少一个21天的疗程,其中给药7天。
在又另一个实施方案中,按400mg剂量,每日一次,给予SAHA或其药学上可接受的盐或水合物,至少一个21天的疗程,其中给药10天。
在另一个实施方案中,按200mg剂量,每日两次,给予SAHA或其药学上可接受的盐或水合物,至少一个21天的疗程,其中给药14天。
在另一个实施方案中,按400mg剂量,每日一次,给予SAHA或其药学上可接受的盐或水合物,至少一个21天的疗程,其中给药14天。对于这些实施方案,重复给予SAHA或其药学上可接受的盐或水合物,最长达
8个21天的疗程。
在一个实施方案中,在21天中的第4、8、11和15天,每日一次,,给予硼替佐米或其药学上可接受的盐或水合物。
在另一个实施方案中,在21天中的第4、8、11和15天,每日一次,,给予硼替佐米或其药学上可接受的盐或水合物。
在又另一个实施方案中,在21天中的第1、4、8和11天,每日一次,,给予硼替佐米或其药学上可接受的盐或水合物。
在又另一个实施方案中,在21天中的第1、4、8和11天,每日一次,,给予硼替佐米或其药学上可接受的盐或水合物。
在又另一个实施方案中,在21天中的第1、4、8和11天,每日一次,,给予硼替佐米或其药学上可接受的盐或水合物。
在另一个实施方案中,每日两次,按200mg剂量,给予SAHA或其药学上可接受的盐或水合物;,给予硼替佐米或其药学上可接受的盐或水合物。
在又另一个实施方案中,每日两次,按200mg剂量,给予SAHA或其药学上可接受的盐或水合物;,给予硼替佐米或其药学上可接受的盐或水合物。
在再一些实施方案中,每日一次,按400mg剂量,给予SAHA或其药学上可接受的盐或水合物;,给予硼替佐米或其药学上可接受的盐或水合物。
在另一个实施方案中,每日一次,按400mg剂量,给予SAHA或其药学上可接受的盐或水合物;,给予硼替佐米或其药学上可接受的盐或水合物。
在再一些实施方案中,每日一次,按400mg剂量,给予SAHA或其药学上可接受的盐或水合物;,给予硼替佐米或其药学上可接受的盐或水合物。
本发明也考虑还含地塞米松或其药学上可接受的盐或水合物的SAHA和硼替佐米的联合药物,其中在第1-4天和第9-12天,至少一个21天的疗程,按20mg剂量,每日一次,通过口服给予地塞米松或其药学上可接受的盐或水合物。
除另有定义外,本文中使用的所有技术和科学术语的含义与本发明相关领域中普通技术人员通常理解的相同。尽管在本发明实践中,可使用与本文中所述相似或等同的方法和物质,但以下阐述合适的方法和物质。本文中所述所有出版物、专利申请、专利和其它参考文献均通过引用整体并明确地结合到本文中。如果发生冲突,以包括定义的本发明说明书为准。另外,本文中所述物质、方法和实施例仅为举例说明性而非限制性的。
通过以下详述和权利要求及其所包括的内容,本发明的其它特征和优点将是显而易见的。
附图简述根据以下本发明各种实施方案的更具体阐述,如附图中说明的那样,本发明的前述和其它目的、特征和优点将是显而易见的,其中相似的引用字符是指整个不同视图中的相同部分。附图无须按比例绘制,重点在于进一步说明本发明原理。
图1显示伏立诺他(Vorinostat)/硼替佐米联合药物对多发性骨髓瘤细胞系生长的影响。
发明详述出乎意料之外地发现,包括给予本文中所述HDAC抑制剂SAHA和本文中所述硼替佐米的联合治疗方法可提供改善的疗效。用各治疗药物(给予HDAC抑制剂和给予硼替佐米)提供有效治疗。
本发明还涉及在有需要的患者中治疗癌症的方法,该方法按照一种治疗程序给予有需要的患者一定量的N-辛二酰苯***异羟肟酸(SAHA)或其药学上可接受的盐或水合物;和按照另一种治疗程序,给予一定量的抗代谢药物例如硼替佐米,其中这些量可包括治疗有效量。SAHA和硼替佐米治疗癌症作用可以是例如加性或协同。
在一个方面,所述方法包括按第一种治疗程序给予有需要的患者第一种量的SAHA或其药学上可接受的盐或水合物,和另一种量的硼替佐米。本发明还涉及可用于治疗癌症或其它疾病的联合药物。在一个方面,联合药物包含第一种量的
HDAC抑制剂例如SAHA或其药学上可接受的盐或水合物,和另一种量的抗癌药例如硼替佐米或其药学上可接受的盐或水合物。第一种和第二种量可包括治疗有效量。
本发明还涉及通过给予患者一定量的HDAC抑制剂例如SAHA、一定量的抗癌药例如硼替佐米,选择性诱导瘤细胞终末分化、细胞生长停滞和/或细胞凋亡从而抑制患者中此类细胞增殖的方法,其中给予有效诱导细胞终末分化、细胞生长停滞或凋亡的量的HDAC抑制剂和硼替佐米。
本发明还涉及通过使细胞与一定量的HDAC抑制剂例如SAHA、一定量的抗癌药例如硼替佐米接触,选择性诱导瘤细胞终末分化、细胞生长停滞和/或凋亡从而抑制此类细胞增殖的体外方法,其中给予有效诱导细胞终末分化、细胞生长停滞或凋亡的量的HDAC抑制剂和第二种(和任选的第三种和/或第四种)抗癌药。
鉴于与两种治疗药征有关的不同毒性,本发明联合疗法提供治疗优点。例如,用HDAC抑制剂治疗可导致抗癌药未出现过的特殊毒性,反之亦然。因此,该不同毒性可允许按所述毒性不存在或最小的剂量给予各治疗,以使联合疗法一起提供治疗剂量同时避免联合药物中各成分的毒性。另外,当由于联合治疗获得提高或协同的疗效,例如明显比加性疗效好时,甚至可进一步减少各药物的剂量,因此将相关毒性降至甚至更大的程度。
定义与本发明有关的各种语法形式的术语“治疗”是指预防(即化学预防)、治愈、反转、减轻、缓解、使最小、抑制或终止疾病状态、疾病发展、病原体(例如细菌或病毒)或其它异常状态的有害作用。例如,治疗可涉及缓解疾病的症状(即不一定为所有症状)或减缓疾病发展。因为某些本发明方法涉及物理除去病原体,所以技术人员会意识到,在暴露于病原体之前或同时给予本发明化合物(预防性治疗)的情况和暴露于病原体后(甚至长时间后)给予本发明化合物的情况中,它们同等有效。
本文中使用的癌症治疗是指部分或完全抑制、延缓或阻止哺乳动物例如人中包括癌转移的癌症发展;抑制、延缓或阻止包括癌转移的癌症复发;或防止癌症发作或发展(化学预防)。另外,本发明方法还可化学预防性治疗人癌患者。但是,该方法还可有效治疗其它哺乳动物的癌症。
本发明抗癌药包括本文中所述那些,它们包括此类药物的任何药学上可接受的盐或水合物,或此类药物的任何游离酸、游离碱或其它游离形式,它们的非限制性实例为A)极性化合物(Marksetal.(1987);Friend,C,Scher,W.,Holland,.,andSato,T.(1971).(USA)68378-382;Tanaka,M.,Levy,J.,Terada,M.,Breslow,R.,Rifkind,.,andMarks,.(1975).(USA)721003-1006
;Reuben,,Wife,.,Breslow,R.,Rifkind,.,andMarks,.(1976).(USA)73862-866);B)维生素D和视黄酸的衍生物(Abe,E.,Miyaura,C,Sakagami,H.,Takeda,M.,Konno,K.,Yamazaki,T.,Yoshika,S.,andSuda,T.(1981).(USA)784990-4994;Schwartz,.,Snoddy,.,Kreutter,D.,Rasmussen,H.,andSartorelli,.(1983);Tanenaga,K.,Hozumi,M.,andSakagami,Y.(1980)-919);C)甾体激素(Lotem,,L.(1975)-740);D)生长因子(Sachs,L.(1978)Nature(Lond.)274535,Metcalf,D.(1985)Science,22916-22);E)蛋白酶(Scher,W.,Scher,.,andWaxman,S.(1983)-498;Scher,W.,Scher,.,andWaxman,S.(1982)Biochem.&-354);F)肿瘤启动子(Huberman,,.(1979).(USA)761293-1297;Lottem,,L.(1979).(USA)765158-5162);和G)DNA或RNA合成抑制剂(Schwartz,,
.(1982)-2655,Terada,M.,Epner,E.,Nudel,U.,Salmon,J.,Fibach,E.,Rifkind,.,andMarks,.(1978).(USA)752795-2799;Morin,,.(1984)-2812;Schwartz,.,Brown,.,Nierenberg,M.,Marsh,,andSartorelli,.(1983)-2730;Sugano,H.,Furusawa,M.,Kawaguchi,T.,andIkawa,Y.(1973)-954;Ebert,.,Wars,L,andBuell,.(1976)-1813;Hayashi,M.,Okabe,J.,andHozumi,M.(1979)Gann70235-238)。
本文中使用的术语“治疗有效量”用于量化联合疗法中的治疗药物的组合量。该组合量可达到需要的生物反应。在本发明中,需要的生物反应是部分或完全抑制、延缓或防止哺乳动物例如人中包括癌转移的癌症发展;抑制、延缓或防止包括癌转移的癌症复发;或防止癌症发作或发展(化学预防)。
本文中混用的术语“联合治疗”、“联合疗法”、“组合疗法”或“组合治疗”是指用至少两种不同治疗药物治疗个体。按照本发明的一个方面,用第一种治疗药物例如SAHA或本文中所述另一种HDAC抑制剂治疗个体。第二种治疗药物可以是另一种HDAC抑制剂,或可以是本文中定义的任何临床上认可的抗癌药(例如硼替佐米)。组合治疗可包括第三种或甚至其它治疗药物
(在此定义的例如地塞米松)。可序贯或同时进行组合治疗。
本文中引用的“HDAC抑制剂”(例如SAHA)包括任何合成、重组或天然抑制剂,它们包括此类抑制剂的任何药用盐或水合物,和此类抑制剂的任何游离酸、游离碱或其它游离形式。本文中使用的“异羟肟酸衍生物”是指为异羟肟酸衍生物的一类组蛋白脱乙酰酶抑制剂。本文中提供这些抑制剂的具体实例。
本文中使用的“类视色素”或“类视色素药物”(例如3-***TTNEB)包括与一种或多种类视色素受体结合的任何合成、重组或天然化合物,它们包括此类药物的任何药学上可接受的盐或水合物,和此类药物的任何游离酸、游离碱或其它游离形式。
“酪氨酸激酶抑制剂”(例如埃罗替尼(erlotinib))包括与一种或多种酪氨酸激酶(例如受体酪氨酸激酶)结合或减少其活性或降低其水平的任何合成、重组或天然药物,它们包括此类抑制剂的任何药学上可接受的盐或水合物,和此类抑制剂的任何游离酸、游离碱或其它游离形式。包括作用于EGFR(ErbB-1;HER-1)的酪氨酸激酶抑制剂。还包括特异性作用于EGFR的酪氨酸激酶抑制剂。本文中提供酪氨酸激酶抑制剂的非限制性实例。
“辅助药物”是指用于增强抗癌药物有效性或预防或治疗与抗癌药物有关的病症的任何化合物,这些病症例如是血细胞计数低、中性白细胞减少、贫