文档介绍：甲状腺癌的分子靶向治疗

西安交通大学医学院第一附属医院内分泌科
甲状腺癌的发病率在世界范围内呈上升趋势,近十年来发病人数急剧增加。如今成为常见的恶性肿瘤之一,约占全身恶性肿瘤的1%,为头颈部恶性肿瘤发病率的首位。
绝大多数甲状腺癌都来自甲状腺滤泡细胞,主要包括:
乳头状甲状腺癌(PTC): 约占所有甲状腺癌的80%,多见于年轻人,常为女性。此型生长缓慢,属低度恶性,转移常在颈部淋巴结。
滤泡状甲状腺癌(FTC): 约占所有甲状腺癌的15%,多见于中年人。此型发展较迅速,属中度恶性,主要转移途径是经血液到达肺和骨。
未分化甲状腺癌(ATC): 约占所有甲状腺癌的2%,多见于老年人。此型发展迅速,属高度恶性,死亡率极高。发病早期即可发生局部淋巴结转移,或侵犯喉返神经、气管或食管,并常经血液转移至肺、骨等处。
甲状腺髓样癌(MTC): 来自滤泡旁细胞(C细胞),约占所有甲状腺癌的3%。组织学上呈“未分化”状态,但其生物特征则与未分化癌不同。恶性程度中等,较早出现淋巴结转移,且可通过血液转移到肺部。
另外,
甲状腺癌的临床表现

发病初期多无明显症状,只是在甲状腺组织内出现一质硬而高低不平的肿块。肿块逐渐增大,吞咽时肿块上下移动度减低。
晚期常压迫喉返神经、气管、食管,产生声嘶、呼吸困难或吞咽困难;如压迫颈交感神经节,可产生Horner综合征。
局部转移常在颈部,出现硬而固定的淋巴结;远处转移多见于扁骨(如颅骨、椎骨、盆骨)和肺。
甲状腺癌的诊断

物理检查:甲状腺触诊及颈部淋巴结检视。
核子医学检查:因甲状腺癌细胞积聚碘的能力不及正常甲状腺细胞,故放射性碘或硒化物甲状腺扫描检查时若出现甲状腺冷结节区(cold nodule),应怀疑甲状癌的可能性。
超声波检查: 可分辨甲状腺是囊肿或实质肿瘤,一般前者癌病变机会较低。
X光检查:食道钡剂X光检查,如出现气管狭窄、缺损、移位或甲状腺边缘不规则,或出现微小钙化均应怀疑甲状腺癌的可能。
甲状腺功能试验:除极少数(广泛转移性滤泡癌)会出现甲状腺功能亢进症外,一般甲状腺癌的甲状腺功能检查大都正常,故其对甲状腺癌的诊断并没有太大价值。
细针穿刺结合肿瘤细胞学检查:这是最简便的诊断方法,利用细针穿刺肿瘤,吸取肿瘤细胞并置于玻璃片上,经染色后在显微镜下观察细胞形态,即可得到初步诊断。除了细胞抹片检查外,尚可作甲状腺活体切片病理检查以确定诊断及分类。目前,结合一些重要的分子标记物,如BRAF、RAS、PIK3CA基因突变或RET/PTC重排等,可协助甲状腺癌的诊断。
甲状腺癌的治疗
各型甲状腺癌的恶性程度与转移途径有所不同,故治疗原则也各异。首选为手术治疗。
由于分化良好型甲状腺癌细胞(特别是PTC和FTC)其生长受到TSH的刺激,因此这些患者在手术及放射性碘治疗后,均应给予甲状腺激素治疗。
对于极恶性的未分化癌或由于骨转移导致剧痛的甲状腺癌,由于其对放射性碘反应不良或全无反应,可尝试用体外放射线治疗来破坏、杀伤癌组织,以减缓癌细胞的生长及减轻痛楚。
尽管多数甲状腺癌病人可通过手术治愈,但对晚期甲状腺癌,特别是未分化甲状腺癌(ATC),仍缺少有效的治疗方法。目前,一些分子靶向药物正在进行治疗甲状腺癌的临床试验,并显示出良好的前景。
甲状腺癌的治疗靶点
异常激活的RAS→RAF →MEK →ERK1/2(MAPK)信号通路在PTC发生发展中起到了重要的作用。其中BRAF基因突变是导致该通路激活的主要因素,此外,RAS基因突变及RET/PTC重排也能激活MAPK信号通路(表1和图1)。
异常激活的PI3K/AKT信号通路也在甲状腺肿瘤发生发展中发挥了重要的作用,特别是在FTC和ATC中。其中RAS基因突变、PIK3CA基因突变及扩增、PTEN基因缺失等遗传改变均能激活该通路(表1和图1) 。
一些受体酪氨酸激酶(RTK)的过度表达,包括EGFR, PDGFR, VEGFR, KIT及c-MET等,也能激活MAPK和PI3K/Akt信号通路。