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详解仿制药研发详尽流程
目录
一、综述
二、仿制药研发项目汇总3
三、仿制药的研发详尽步骤:5
(一)产品信息调研(二)先期准备1、参比制剂的采买2、原料采买3、色谱柱
及比较品采买4、辅料采买5、包材的采买
(三)处方工艺研究1、原辅料及参比制剂的检验2、处方工艺探究3、初步验
证工艺4、中试生产及工艺考据
(四)质量研究1、质量研究项目的选择及方法初步确立2、质量标准的方法
学考据3、质量比较研究4、质量标准的制定
(五)牢固性研究(中试产品)(六)药理毒理研究(七)申报资料的撰写、整理
(八)申报临床及申报现场核查(九)临床研究(十)申报生产
一、综述
依照药品注册管理方法附件二的规定,仿制药即是已有国家药品标准的原料
药也许制剂,该类药物国已赞成生产或上市销售,经过外国广泛使用,其安全性、
有效性已经获得较充分证明。
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此刻的新法规对仿制药提出了新的要求,主若是以下几点:
1、规对被仿制药品的选择原则,即参比制剂的选择问题。
2、增加赞成前生产现场的检查。
3、依照CTD格式要求供应申报资料,使申报规,一致。
4、重申了比较研究,是判断两者质量可否一致的重要方法之一。
5、增强了工艺考据,目的是保证大生产时能有头有尾地依照申报工艺生产
出质量恒定的产品。
6、提出了晶型的要求,晶型的不一样,溶解度和牢固性不一样。
解析上述新要求和参照指导原则,从而得出结论:
仿制药研发的目的是做到规模化生产,重申当地化,以实现“取代性”。要
做到“同”。方法为比较研究。
安全性“同”:
关于安全性,口服固系统剂控制的主要为相关物质,而液系统剂除控制相关
物质外,还需对防腐剂、氧化剂等对人体有影响的物质进行控制。因此,必定要
将防腐剂含量测定定入质量标准。
研究的容:静态上应包括杂质谱的比较,单个杂质的比较,杂质总量的比较。
动向上的比较为影响因素试验、加速试验的比较,即牢固性比较研究。
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有效性“同”:
关于口服固系统剂,口服混悬剂(包括干混悬剂),溶出曲线是主要的控制指
标[1];关于口服溶液剂,防腐剂、矫味剂、氧化剂、增溶剂及牢固剂的采用特别
重要,控制点为口胃、浸透压、PH及有无絮凝现象;关于局部用制剂(如鼻喷雾剂),粒度分布、浸透压及黏度是主要控制指标。
研究的容:分别进行溶出曲线比较;粒度分布比较;浸透压及黏度比较。
晶型:
晶型的不一样,药物的溶解度及牢固性有可能不一样样,从而以致生物利用度不
尽相同。而某个药物的晶型,文件资料很少;制剂中原料的晶型测定有必然的难
度;在做成制剂的过程中,又不能够保证晶型不产生变化。
但是,鉴于仿制药研究的特点,溶解度方面可经过溶出曲线比较来说明;稳
定性方面可经过影响因素试验和加速试验的比较来说明。
二、仿制药研发项目汇总
(从立项到申报,时间为10—12个月)
项目
项目容
所需时间
(一)
产品信息调研
质量标准、工艺处方等
一周
(二)
先期准备
1、参比制剂的采买
一个月
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2、原料采买
3、色谱柱及比较品采买
4、辅料采买
5、包材的采买(可放置中试从前)
1、原辅料及参比制剂的检验
2、处方工艺探究
3、初步考据工艺
(三)处方工艺研究
。
4、中试生产及工艺考据
1、质量研究项目的选择及方法初步确立
2、质量标准的方法学考据
(在中试从前)
(四)质量研究
(中试产品)
3、质量比较研究
4、质量标准的制定
一周
两个月
半个月
半个月
一周
中试产品
后一个月
一个月
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1、影响因素试验半个月
2、加速试验与加速及
3、长远试验长远同步
(五)牢固性研究
4、中间条件试验6个月
5、牢固性研究结果的谈论6个月
另:包材相容性试验
1、药理毒理资料进行整理归纳总结
2、试验委托
(六)药理毒理研究
1、综述资料
申报资料的撰写、整
3、药学研究资料
(七)
3、药理毒理研究资料
理
4、临床试验资料
1、将资料和电子申报表报省局,准备现场核查。
(八)
申报现场核查
2、动向三批现场工艺核查,抽样送检省药检所复
检。
1、固体口服制剂做生物等效性
(九)
临床研究
2、溶液剂一般可免临床
3、局部用制剂一般需做临床试验
临床试验完成后,整理资料,申报省局。
(十)
申报生产
资料整理
时
用中试产
品
牢固性试
验完成后
个月
一个月
一至两个
月
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三、仿制药的研发详尽步骤:
(一)产品信息调研
(约一周完成)
可否有合法原料供应;临床资料、不良反响资料及产品说明书等相关资料;国
及进口制剂剂型及规格;产质量量标准(原研标准、国首仿标准、药典标准);原研
处方组成及工艺研究资料;药品的牢固性资料;专利情况;生产注册情况(产品原研
厂家、国生产申报厂家数情况);参比制剂本源等。
(二)先期准备(约一个月完成):
1、参比制剂的采买
1)首选已进口或当地化生产的原研产品;
2)若是无法获得原研产品,能够采用质量优异的在发达国家上市的药品,如
在ICH成员国上市的同品种,即美国、欧盟或日本等国的同品种仿制产品。若是上述国家产品已经进口中国,可采归进口品。
3)若是无法获得吻合上述要求的比较品,则应在充分考虑立题合理性的前提
下,采用多家国上市的主流产品,进行深入的比较研究,所申报产品的质量应能
达到其中最优产品的质量。
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4)若是确实无法获得吻合要求的已上市比较品,在充分考虑立题合理性的前
提下,应依照新药研究的技术要求进行相应的研究。
2、原料采买
可采用几个厂家的小样进行比较后,采买质量较好的(需供应原料厂家资质、
发票、检验报告、标准、购销合同及长远供货协议等证明性文件)。
3、色谱柱及比较品采买
在对原料质量标准、盘问到的制剂质量标准解析的基础上,拟订标准草案。
向原料供应厂家充分认识产品的色谱条件后,再对色谱柱及比较品进行采买。包
括:色谱柱的型号,规格,生产厂家;比较品的种类(含异构体);比较品的规格;
比较品的用途(UV或含测用);比较品采买量(注明价格)。
4、辅料采买:
依照国辅料应用情况,对原研药的处方组成进行合理解析后确立辅料的采买
(厂里已有辅料不采买、需供应辅料厂家资质、发票、检验报告、标准、购销合
相同证明性文件)。
辅料采用标准:首选药用级;无药用级,口服制剂及局部用制剂可采用食用
级。若也无食用级,考虑更换辅料。
5、包材的采买:
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在参比制剂购买今后,参照参比制剂的包装资料,结合公司情况,拟订包材
种类(厂里已有包材不采买、需供应包材厂家资质、发票、检验报告、标准、购
销合相同证明性文件):包材的种类(口服或注射级);包材的规格(包装规格);包材
药用标准(药典标准或是注册标准);采买量。此项工作可放缓。
(三)处方工艺研究
1、原辅料及参比制剂的检验
(约一周完成):
确立原辅料的合法本源;参照药典标准或其他相关标准对原、辅料进行检验;
出具检验报告书。
对参比制剂进行全面的检测,检测项目应不但限于拟订的制剂质量标准。如
固体口服制剂对付参比制剂进行溶出曲线的测定,对PH值敏感的药物制剂测定
5%混悬液PH值;液系统剂应加测黏度、浸透压及PH值等。检验结果汇总。
经过这一项目,能够基本认识制剂要达到的基本性能。
2、处方工艺探究
口服固系统剂:
经过先期的信息调研中,得知原料性质比较牢固,对辅料及保留条件没有太
多要求时:
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若能查到原研药的处方组成,而拟订的辅料种类与原研药一致的情况下,可
不做此试验;若在原研药处方的基础上,增加辅料种类,只需做增加的辅料相容
性试验;若查不各处方组成,需做辅料相容性试验。
详尽做法:
选若干种辅料,将辅料与主药按必然比率混杂,取必然量,参照药物牢固性
指导原则中影响因素的实验方法,在高温60度、强光、高湿(RH75%、%)
试验。分别于0天、5天、10天取样。重点察看性状、含量、相关物质等,必要
时,可用原料药和辅料分别做平行比较实验,以鉴别是原料药自己的变化还是辅
料的影响。
对原料性质完满不认识,或经过信息调研,得知原料性质不牢固,对辅料及
保留条件有特别要求时:
即使查到原研药的处方组成,仍建议做一辅料相容性试验,由于原辅料生产
厂家不一样,牢固性也不一样,杂质种类也可能有差别。在这种情况下做法能够相对
简单一些。
例:经过查找原研药的处方,所用辅料为:XXXXXXXXX,在此基础上,将
原料和全部辅料按必然老例用量混杂,用原料及空白辅料做平行比较,在高温
60度、强光、高湿(RH75%、%)试验。分别于0天、5天、10天取样。重
点察看性状、含量、相关物质等。
液系统剂:液系统剂可不进行此项试验。
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(一般采用单因素试验的方法,必要时候可采用正交法)
经过上述的辅料相容性试验,对主药的牢固性有了基本的认识。
固体口服制剂:
①先依照辅料的老例用量和老例工艺,以制剂基本性能(如口服固系统剂颗
粒的可压性、流动性及药片的硬度、脆碎度、水分等)为指标进行初步精选。
②选出两到三个基本性能合格的处方样品,进行溶出度曲线测定,与原研制
剂进行比较,找出差距,调治辅料的用量,使溶出曲线达到一致。
③确认两个或三个最正确处方工艺,分别作出小样,和原研产品比较进行影响
因素研究,研究项目依照辅料相容性试验的结果来确立,基本上采用主药敏感的
因素即可!不要求全部因素都做。
④初步确立处方工艺。
液系统剂:
①依照参比制剂的基本性能如黏度、口胃、浸透压、PH值等来进行辅料的
用量选择。
②关于防腐剂的用量,若能够在原研的说明书或质量标准中盘问到用量,可
直接参照原研药的用量。若没有文件资料,需做一抑菌性试验,采用最低有效量。
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