文档介绍：质子泵抑制剂
1作用机制
胃酸分泌分别受胃壁细胞上乙酰胆碱、胃泌素及组***3个受体的调节,它们互相影响,最终都通过H+/K+-ATP酶(质子泵,proton pump)释放H+和cl一才能形成胃酸。PPI正是抑制了胃酸分泌的最后步骤,所以比别的抑酸药作用都强。对于较常用的PPI来说,这种结合是不可逆的,质子泵一直被抑制,直到新的H十/K+一ATP酶合成后才能恢复分泌胃酸作用。因此,尽管PPI的血浆半衰期短,其药效作用时间却较长。
兰索拉唑因在毗啶环4位侧链导入***(F3,),有三***乙氧基取代基(-OCH2CF3),其生物利用度较奥美拉唑提高30%,可作用于H+/K+一ATP酶的3个部位。
代表药物:奥美拉唑(1987年,瑞典),兰索拉唑(1992,法国),泮托拉唑(1994,德国),和雷贝拉唑(1998,日本)。
药代动力学特点:
吸收:小肠中吸收,存在肝首过消除效应。PPI
不耐酸肠溶包衣
分布:与血浆蛋白结合率均在95%以上。
动物研究中发现,静脉注射奥美拉唑后分布浓度最高器官:肝、肾、十二指肠、胃和甲状腺。奥美拉唑难以透过血脑屏障。所有PPI均可通过胎盘。奥美和泮托拉唑在乳汁中分布较低,慎用于妊娠和哺乳期妇女。
代谢:肝内细胞色素P450酶
区别:泮托拉唑:与肝脏细胞色素P450的亲和力较低,因而与通过此酶代谢的其他药物相互影响较奥美拉唑及兰索拉唑少。
雷贝拉唑: 代谢主要经非酶途径(自动还原为硫醚化合物),对细胞色素P450依赖程度均较低。
埃索美拉唑是单一的S型奥美拉唑,对CYP2C19的依赖性下降,而经CYP3A4途径代谢增加。肝脏首过效应较低
肝功能损害病人的清除半衰期增加,需要减少剂量或慎用。
排泄:主要以代谢物形式经尿排泄,其余随粪便排泄。
肾功能不全无须调整剂量。
服药时间:宜在晨起餐前半小时为佳。此时壁细胞处于兴奋期,产生大量
“活性泵”,故服用PPI抑酸作用最强。早晨食物摄入所产生的对质子泵的激活,也正与早晨餐前服用PPI的吸收峰相吻合,能发挥最大的抑酸作用。早晨用药作用强于晚上用药,一定程度上增加剂量的效果弱于增加给药频度。奥美拉唑晨起服用,胃内pH>3的状态约能维持14小时,夜间服用,仅能维持9小时。
2 不良反应
消化系统不良反应表现为胃肠道反应和肝损害,其中胃肠道反应为PPI最常见的不良反应,主要表现有腹痛、腹泻、便秘、腹胀等,发生率为1%~4%。有研究认为兰索拉唑和泮托拉唑同时与质子泵的半胱氨酸残基结合,这样也抑制了结肠的质子泵,影响结肠液的分泌和结肠pH
值,进而影响了胆盐的溶解性,导致腹泻。
肝损害表现为,服用PPI后可致血清转氨酶等一过性升高,停药后可恢复正常。因PPI主要通过肝脏细胞色素P450酶系统代谢,肝功能障碍者及高龄者须慎用。肾功能损害者无须调整剂量。
过敏反应常见的过敏反应是皮疹、红斑、及全身瘙痒,少数可见荨麻疹、疱疹、皮肤过敏性水肿及中毒性表皮坏死溶解症,症状出现时及时停药。过敏性休克的报道
血液系统不良反应表现为全血细胞、血小板、粒细胞减少及贫血。
神经内分泌系统不良反应中枢神经系统ADR主要表现为头痛、耳鸣、头晕、嗜睡等症状,严重者会引起共济失调、精神异常和
意识障碍。此外,PPI可致男性乳腺增生和阳痿及致女性乳房增大和月经紊乱的内分泌系统不良反应。
视力损害近年来国内屡有患者在服用奥美拉唑、雷贝拉唑后引起视物模糊不清、视力下降的报道,临床应注意观察。
长期使用导致的不良反应
(1)肌痛、肌无力、肌炎等横纹肌溶解反应
(2)患者长期使用PPI,尤其是高剂量使用,较那些未使用的患者发生髋骨骨折的风险明显增加,且用药时间越长风险越高。这可能与胃酸抑制导致钙吸收减少有关,建议为那些有髋骨骨折风险的患者处方最低有效剂量的PPI,并向老年患者强调摄取足量钙的重要性。
(3)引起维生素B12的缺乏,很可能引起神经系统的病变。
(4)长期服用PPI后,尤其是奥美拉唑可引起间质性肾炎, 主要体现在血肌酐升高、腰痛、夜尿增多或少尿、血尿、蛋白尿等肾功能异常。对多数患者而言, 一般采取停用药物治疗,4~8周后可恢复肾功能, 也有医生建议采用糖皮质激素快速恢复肾功能。
说明书特点:
1 兰索拉唑注射液说明书明确指出用药疗程不超过一周
2 奥美拉唑可以预防或治疗非甾体类抗炎药引起的消化性疾病;对孕妇或胎儿/新生儿的健康无影响。注射用奥美拉唑预防重症疾病(如脑出血、严重创伤等)应激状态及胃手术后引起的上消化道出血等;全身麻醉或大手术后以及衰弱昏迷患者预防胃酸反流所致的吸入性
肺炎。
用药疗程:
对于根除H