文档介绍：盐酸度洛西汀
无机化学 282070301003 杲婷
1. 前言
.HClCH3
2. 度洛西汀的逆合成分析
逆合成分析1
首先,在度洛西汀的醚氧键处进行切断,得到1-氟萘和(S)-3-N-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇;再在胺基处进行1,1-切断,得到甲胺和(S)-3-氯-1-(2-噻吩基)-1-丙醇;然后将(S)-3-氯-1-(2-噻吩基)-1-丙醇转换为消旋体;再将羟基变为羰基;最后,根据傅-克反应将3-氯-1-(2-噻吩基)-1-丙醇切断为噻吩和3-氯丙酰氯,具体切断过程如图2。
F
+
CH3NH2+
OHS
Cl
FGI
S
O
Cl
S
+
Cl
O
图
2 逆合成分析1
逆合成分析2
由于(S)-3-N-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇是合成度洛西汀的重要中间体,所以对其进行切断。首先将甲氨基中的甲基转化为酯基;然后在酰胺处切断得到氯甲酸乙酯和(S)-3-氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇;再将氨基转化为氰基,氰基转化为卤原
子,羟基转化为羰基;最后同样根据傅-克反应得到原料噻吩和3-氯乙酰氯。
S
FGI
CO
2Et
ClCO2Et
2+
OHS
Cl
FGI
OH
CN
FGI
FGI
OS
Cl
S
+
Cl
O
Cl
图3 逆合成分析2
逆合成分析3
首先,在度洛西汀的醚氧键处进行切断,得到1-氟萘和(S)-3-N-甲氨基-1-(2-噻吩基
)-1-丙醇;再将(S)-3-N-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇转化为消旋体3-N-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇;然后添加官能团酯基,羟基转化为羰基;最后根据Mannich 反应,将3-N-苄基甲氨基-1-(2-噻吩基
)-1-丙酮切断为2-乙酰噻吩、甲醛和N-甲基苄氨。
+
S
OH
NH
OH
FGA
S
N
FGI
COOEt
O
Ph
S
S
O
NFGI
S
+HCHO+CHNHCHPh
32
图4 逆合成分析3
逆合成分析4
将度洛西汀转化为N-甲基度洛西汀,在醚氧键处进行切断,得到1-氟萘和(S)-3-N , N-二甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇;再将(S)-3-N , N-二甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇转化为消旋体3-N , N-二甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇;最后根据Mannich 反应,将3-N , N-二甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇切断为2-乙酰噻吩、甲醛和二甲胺。
OH
O
FGI
S
N
S
+S
N
+HCHO+NH(CH3)2
图5 逆合成分析4
合成方法1
噻吩和3-氯丙酰氯进行傅-克反应生成3-氯-1-(2-噻吩基)-丙酮,用硼氢化钠还原后经酶拆分或在手性催化剂氧氮硼杂啶(CBS催化剂)的催化下还原,得到(S)-3-氯-1-(2-噻吩基)-1-丙醇,与碘化钠发生卤原子置换反应,得到(S)-3-碘-1-(2-噻吩基)-1-丙醇,继而与甲胺水溶液在四氢呋喃中发生亲核取代反应,生成(S)-3-N-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇,最后在氢化钠作用下在DMSO中与1-氟萘
进行SNAr醚化反应,生成度洛西汀[2](图6)。
S
O
39%
S
Cl
73%
CH3
图6 噻吩为原料合成度洛西汀
合成方法2
噻吩和氯乙酰氯进行傅-克反应生成2-氯-1-(2-噻吩基)-乙酮,用硼氢化钠还原后,与氰化钠进行亲核取代反应生成1-(2-噻吩基)-2-氰基乙醇,与乙酸乙烯酯反应,拆分后得到两个对映异构体,(S)异构体先用硼烷-二甲硫醚还原,在与氯甲酸乙酯酰胺化、氢化铝锂还原反应得到(S)-3-甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇。(R)-异构体采用同样的方法得到(R)-3-甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇,用(Boc)2O保护胺基后,与三苯基磷、DIAD和1-萘酚进行Mitsunobo反应得到构型反转的(S)-N-甲基度洛西汀,用三氟乙酸脱保护基得到度洛西汀[3]。
S
385%
OS
Cl
S
OH
Cl
OHS
NHOH
S
CO2Et
CO2Et
OHS
CNNH
2
3
OH
S
PPh3DIADN
Boc
Boc
CH3
图7 対映体汇聚合成度洛西汀
合成方法