文档介绍：新型口服抗凝药达比加群酯相关文献阅读报告 (Dabigatran,Pradaxa®)
中山医院临床药师培训基地心血管专业李平
纸质说明书资料(2013-2-22核准)
性状胶囊,内装黄色颗粒
规格 110mg,150mg (以达比加群活性成分计,不包含甲磺酸盐)
适应症
预防存在以下因素的非瓣膜性房颤患者的卒中和全身性栓塞(SEE)
既往卒中史
TIA
SEE
左室EF<40%
有症状的心衰
NYHA>Ⅱ级
>75岁
>65岁且伴有
糖尿病
冠心病
高血压
纸质说明书篇幅很大,比A3纸还大一圈,正反两面
勃林格殷格翰 Boehringer Ingelheim 生产
纸质说明书资料(2013-2-22核准)
用法用量成人 150 mg bid po,80岁以上 110 mg bid po,出血风险、肾功能不全患者 110 mg bid po
禁忌过敏,重度肾功能不全CrCl<30ml/min;威胁生命的肝病;活动性出血;显著出血风险(近期溃疡,赘生物、血管畸形、手术操作);机械人工瓣膜
禁忌同时联用其他抗凝药(肝素、华法林),环孢菌素、他克莫司、酮康唑片、伊曲康唑胶囊、决奈达隆
常见不良反应贫血、鼻出血、胃肠道出血、腹痛、腹泻、消化不良
该药物在国外指南中的地位
美国心房颤动指南:
2011 年美国心房颤动指南进行了更新,指南建议,达比加群可作为华法林的替代治疗。其推荐建议如下所示:
1b 级推荐:用于预防下述患者的脑卒中和全身栓塞危险:阵发性或持久性房颤患者;在脑卒中或全身栓塞危险因素,但未植入人工心脏瓣膜或无严重血液动力学障碍的瓣膜病患者,无严重肾功能衰竭(肌酐清除率<15ml/min)或晚期肝病(基线凝血功能受损)患者;
不推荐使用建议:对于正在应用华法林治疗并密切监测INR 的房颤患者,不推荐立即换用达比加群,因为换用达比加群需要增加服药次数(每日2 次)且有可能增加心肌梗死发病率。
国外资料概述
达比加群酯:
甲磺酸盐:
规格:美国上市:75mg、150mg
适应症:全髋/膝关节置换术后DVT 的预防、降低非瓣膜性房颤患者中风
和全身性栓塞的风险
用法用量:
CrCl>30ml/min:150mg orally,一天2 次;
15 ml/min <CrCl<30ml/min:75mg orally,一天2 次;
在临床治疗过程中,需评估肾功能情况并适时调整剂量;
指导患者不要咀嚼、破坏或打开胶囊;
药理、药动学参数
达比加群酯是一种新型的合成的直接凝血酶抑制剂,是dabigatran 的前体药物,属非肽类的凝血酶抑制剂。口服经胃肠吸收后,在体内转化为具有直接抗凝血活性的dabigatran
dabigatran 结合于凝血酶的纤维蛋白特异结合位点,阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白,从而阻断了凝血瀑布网络的最后步骤及血栓形成。dabigatran 可以从纤维蛋白一凝血酶结合体上解离,发挥可逆的抗凝作用
口服本品后, 达比加群的绝对生物利用度为3%~7%(%),表观分布容积60-70 L, 血药浓度最快在口服1 h(-2h) 达峰,半衰期14‐17 h(健康人11h,老年人12-14h),多次给药3d 后血药浓度达稳态。
口服去胶囊壳(HPMC材质)的本品比完整的胶囊剂型的生物利用度高(比不剥壳提高75%), 因此, 胶囊不得咀嚼、掰开或压碎后倒入饮料中服用。
dabigatran
临床研究
1、BISTRO Ⅰ:
目的:第一个针对达比加群酯安全性的临床试验,该研究2000 年10 月~2001年9 月在瑞典和挪威纳入314 例全髋关节置换术后患者,多中心、开放、设计剂量梯度(、25、50、100、150、200、300mg,2 次/d,或150、300mg,1 次/d)研究,旨在确定治疗窗。
结果:未见大出血事件,但最高剂量组 300mg,2 次/d) 在接受治疗初始几日内20例受试者2例出现多部位出血,提示达比加群酯较大剂量口服仍安全,~300 mg,2 次/d。
临床研究
2、BISTROⅡ:
目的:多中心、随机、双盲、对照研究达比加群酯的量效关系,并比较不同剂量达比加群酯及依诺肝素预防髋/膝关节置换术后深静脉血栓的安全性和有效性的差异。
结果:深静脉血栓的发生率随达比加群酯剂量增加而降低,与剂量呈显著的剂量依赖性,同样剂量下,分次给药和单次给药无显著影响。除低剂量组(100mg/d)外,达比加群酯各组深静脉血栓发生率显著低于依诺肝素,安全性好,除低剂量组大出血发生率显著低于依诺肝素组外,其他各组大出血发生率均与依诺肝素组接近。表明达比加群酯在一定剂量范围内术后早期应用有效