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文档介绍

文档介绍:胰岛素抵抗的治疗
大连医科大学附属第一医院
内分泌科
杜建玲
胰岛素抵抗概述
胰岛素抵抗(Insulin Resistance,IR)是一种病理生理状态
指Ins对其靶组织生物效应的敏感性降低
(正常剂量的胰岛素产生低于正常生物学效应的一种状态)
外周肌肉组织对Glu的摄取、利用降低,脂解作用增强
肝Glu产生及输出增加,在糖负荷时对Glu的摄取减少
IR 的临床意义
IR贯穿于2型糖尿病(T2DM)全过程,由单纯IR → IGT → T2DM早期、后期
IR存在于众多心血管代谢疾病,这些疾病集结于一身,称为 IR综合征(X 综合征、代谢综合征)
IR还见于多种生理状态及疾病
妊娠、多囊卵巢综合征
单基因病如Ins受体基因突变
一些内分泌病,如肢端肥大症、库欣综合征
一些遗传综合征
治疗IR的重要意义
预防、治疗T2DM
预防、治疗代谢综合征
改善糖、脂代谢
改善胰岛B细胞功能
减少心血管并发症的发生率及病死率
IR治疗的原则和方法
基础治疗:改良生活方式,
健康合理饮食、降低超常的体重,
适于身体情况的持久体育锻炼。
药物治疗:
PPARr激活剂----格列酮类:罗格列酮、匹格列酮
主要改善外周胰岛素抵抗。
双胍类:二甲双胍,主要降低肝糖输出。
血管紧张素转化酶抑制剂( ACEI )。
噻唑烷二酮类(格列酮类)
提高Ins敏感性,可用来治疗T2DM的药物
于DM动物模型可减轻IR、改善糖代谢
由于TZDs(他腙类药物)于实验动物可引起一些不良反应,
故合成过多种TZD衍生物以期提高疗效、减轻副反应
经过多年的临床前实验研究,最早进行临床开发研究者为曲格列酮(Troglitazone, TRG),随后用于临床者为罗格列酮(Rosiglitazone, RSG)、吡格列酮(Pioglitazone, PIO)
TRG用于临床后,对T2DM有效,可降血糖,用量较大时可降血脂。
观察到此药可损肝,在批准上市前安慰剂对照临床试验中,较安慰剂组伴有更多的转氨酶升高病例以及罕见的可逆性黄疸患者。
上市后的临床监测中,少数患者发生肝功衰竭,有作肝移植幸存及死亡的报道。
继欧洲停用TRG后,美国也于2000年3月停用,由于此药可引起严重肝毒性,而且经临床试验目前已有作用更强、肝毒性低的RSG及PIO。
在此以后,用于临床者主要为罗格列酮(RSG)及吡格列酮(PIO)。
TZDs激活PPARr的过程
TZDs激活靶组织中PPARr
PPARr与维甲酸类受体(视黄醛X受体,RXR)形成异二聚体
后者与靶基因启动子区的PPAR反应元件(PPREs)结合
在无配体情况下募集共抑制因子(corepressors),对转录起抑制作用
当TZDs与PPARr结合并使其构型发生改变时,共抑制因子解离,转而募集共激活因子(coactivors),PPARr由转录抑制型转变为转录激活型
调控靶基因转录(脂蛋白脂酶、葡萄糖转运子-4等)
多种PRO合成↑,参与Glu转运和利用以及脂代谢过程
PPARγ激活后调控特定基因的表达
共抑制因子
SMAR, NcoR等
共激活因子
SRC-1, CBP等
被调控的基因(coding sequence)
PPARγ
TZD
RXR
retinoic
AGGTCA X AGGTCA
LPL, PEPCK, aP2PI3K, GLUT-4
PPRE (DR-1)

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