文档介绍：肾移植免疫抑制的研究进展
随肾移植技术的发展及各种强有力的新型免疫抑制剂的开发和应用,肾移植的人/肾存活率明显提高,许多相对禁忌的患者(高危人群)接受肾移植手术已经成为可能,但是肾移植的远期效果还并不理想,慢性排斥反应、移植物失功能是肾移植最终失败的最主要原因,感染、肿瘤等并发症也是致命的。很多研究都表明,影响肾移植远期疗效的主要因素除了供肾质量外,移植后早期急性排斥反应发生的时间和次数也是密切相关因素。肾移植后排斥反应主要是T细胞介导的细胞免疫,大致包括移植物抗原的暴露、抗原的处理与传递、T淋巴细胞的活化与免疫应答。
急性排斥反应是最常见的排斥反应类型,多发生在移植后的3个月内,其中第1个月最常见,急性排斥反应的发生直接影响到移植物的长期存活,亚临床型排斥反应不典型,表现隐蔽,人们对之认识不深刻,同样影响移植物的长期存活率。因此,如何选择一种安全有效的免疫诱导方案来防治急性排斥反应和亚临床型排斥反应是目前肾移植工作急需解决的问题。抗胸腺免疫球蛋白能有效抑制T淋巴细胞增殖,但长期或大剂量的使用有发生严重感染和恶性肿瘤的危险;赛尼哌是一种新型的免疫抑制剂,可以特异性抑制T淋巴细胞介导的免疫排斥反应,从而有效地抑制急性排斥反应,提高移植物的存活率,但是价格昂贵,患者难以承受。不论哪种排斥反应,其免疫应答过程基本相似,只要能有效的免疫诱导,都能明显减少其发生率。肾移植围手术期免疫诱导是预防排斥反应的首要环节,主要是抗体诱导治疗,指的是在肾移植术前
2周内使用清除性抗体或抑制性抗体对受者进行免疫抑制治疗,可以迅速抑制患者的淋巴系统,阻断排斥反应的发生,推迟肾毒性药物如钙调神经蛋白抑制剂(如环孢素A、他克莫司等)的使用时间,减少移植物功能延迟恢复的发生率,提高受者和移植物的存活率,同时也可能具有一定的免疫耐受诱导作用。
Kaplan等[对胰岛细胞移植的患者用白细胞介素12受体阻滞剂进行免疫诱导,发现术后只需要低剂量的钙调神经蛋白抑制剂(如环孢素A、他克莫司等)维持免疫抑制,减少了免疫抑制剂的用量。Woodroffe等总结了白细胞介素12受体阻滞剂和(或)抗胸腺免疫球蛋白免疫诱导新型免疫抑制方案的临床疗效和经济费用,虽然白细胞介素12受体阻滞剂和抗胸腺免疫球蛋白价格较昂贵,但是术后其他免疫抑制剂的用量明显减少,中远期费用则显著减少,而且临床疗效良好,急性排斥反应及肾延迟修复的发生率显著降低。Morris等[18]研究也发现白细胞介素12受体阻滞剂能够显著降低移植排斥反应,主要是急性排斥反应和亚临床排斥反应的发生,减少肾功能延迟恢复的发生率,远期人/肾存活率显著提高。
实验应用单剂赛尼哌联合小剂量抗胸腺免疫球蛋白进行免疫诱导,旨在评估该方法的有效性和安全性。赛尼哌是器官移植领域第一个人源性的单克隆抗体,属于抑制性抗体,能有效阻断白细胞介素2受体,特异性抑制活化T淋巴细胞表面的白细胞介素2受体,阻断T淋巴细胞的活化过程,从而阻断了排斥反应的中间链,有效地抑制了排斥反应
[。
赛尼哌的抑制作用具有特异性,只抑制CD25+ T淋巴细胞,不影响外周淋巴细胞的数量,术前使用单剂50 mg,半衰期长达480 h,外周血CD3+、CD4+、CD8+ 细胞绝对数不影响,而CD25+细胞立刻减少并维持明显低水平状态。由于赛尼哌价格昂贵,国内均选用半剂量或单剂剂量,临床效果良好,而且节省了费用],因为单剂(50 mg)半衰期长达480 h,有效地覆盖了急性排斥反应发生的危险期。赛尼哌的使用可以安全有效地推迟钙调素抑制剂的使用,减少钙调素抑制剂的用量,减少其肾毒性,改善肾功能,可以减少甲基强的松龙或泼尼松龙的用量,Gentil等总结了白细胞介素12受体阻滞剂能有效减少皮质类固醇激素引起的水钠潴留,减少心脏事件的发生。由于其不影响外周淋巴细胞的绝对数量,因而不会增加感染的机会,使用起来很安全,但是高剂量还是有风险的,
Abou-Ayache等总结了两剂赛尼哌免疫诱导的安全性,结果有2例发生巨细胞病毒感染。实验应用单剂的赛尼哌,共50 mg,主要目的是抑制急性排斥反应的高峰期和隐蔽的亚临床型排斥反应,临床效果良好,急性排斥反应发生率显著低于常规免疫抑制组,无巨细胞病毒感染发生。抗胸腺免疫球蛋白是一种免疫性的多克隆抗体,属清除性抗体,可以破坏并清除体内特异性的淋巴细胞亚群。抗胸腺免疫球蛋白有直接对抗多种T细胞表面活性分子(CD2、CD3、CD4、CD8和HLA-DR)的特殊抗体,可以有效抑制T淋巴细胞增殖,抑制排斥反应的效应细胞,从而有效的阻断排斥反应。术后早期预防性应用抗胸腺免疫球蛋白免疫诱导预防肾移植急性排斥反应效果良好
。由于抗胸腺免疫球蛋白对T淋巴细胞有强大的抑制作用,长期大剂量使用,增加感染机会及肿瘤的发生率,同时容易产生抗抗胸腺免疫球蛋白