文档介绍：第五代头孢菌素—— 头孢洛林酯 Ceftaroline fosamil
背景
耐甲氧西林葡萄球菌感染
多重耐药肺炎链球菌感染
常见的革兰氏阴性菌感染
2010年10月29日
美国FDA批准
五代头孢——头孢洛林酯
结构
通过硫原子与3 位连接的1,3- 噻唑环,该基团在其发挥抗MRSA 活性时起关键作用
7 位酰胺侧链末端连接的磷酰基,该基团增加了其前药的水溶性
五代头孢对比
头孢菌素
第一代
第二代
第三代
第四代
第五代
抗菌谱
对G+比二三代强,对G-差
对G+较一代低,对G-明显增强,部分对厌氧菌有高效
对G+较一二代低,对G-、厌氧菌、绿脓杆菌作用较强,对一二代的耐药株有作用
对G+优于三代,对G-、厌氧菌、绿脓杆菌有强效,对三代的耐药株有作用
对G+强于前四代,尤其是MRSA最为有效,对G-与四代类似。对耐药株有效。
对β-内酰胺酶的抵抗力
差
较稳定
稳定
高
很高
肾毒性
有肾毒性
肾毒性有所降低
无肾毒性
无肾毒性
无肾毒性
代表药物
头孢氨苄、头孢拉定
头孢孟多、头孢呋辛、
头孢噻林、头孢特伦、
头孢匹罗、头孢唑兰
头孢洛林
头孢洛林酯 Ceftaroline fosamil
药物的研发
药物的合成
构效关系
药理作用
药代动力学
1
2
3
4
5
耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)是对一线抗生素普遍耐药的一类金黄色葡萄球菌,在日本,MRSA引起的感染在金葡菌感染中占据了35%;在美国,%;在中国,%。
治疗药物:
万古霉素
1997年,日本首次发现了万古霉素中度耐药金葡菌(VICA)感染患者,随后在美国、法国、韩国、英国和比利时等国家陆续报道,到2007年仅美国已证实的VISA感染病例16例;
2002年6月在美国密西根州检获第一株VRSA;至2009 年末,共检获11 株VRSA,其中9株在美国发现,其余两株分别在印度和伊朗发现。
头孢唑兰
R1
Q
.
MRSA1
MRSA2
MRSA3
.
.
.
.
MOM
N
550
100
>100
25
H
N
50
25
H
CH
50
100
50
>100
Me
N
25
25
100
S. a., us aureus 308A-1 ; MRSA1,S. aureus J-108 ; MRSA2, S. aureus N133 ; MRSA3, S. aureus OFU4 ;, Escherichia coli NIHJ JC-2 ; E. cl., Enterobacter cloacae CS4495 ; S. m., Serratia marcescens IFO 12648 ;
., Proteus vulgaris IFO 3988 ; . 1, Pseudomonas aeruginosa P9 ; , P. aeruginosa U31.
-NH2
含硫碳链,不饱和碳链
当X的长度超过五个原子时,抗菌活性降低;
E型结构比Z型结构活性更高。
再次进行修饰
-CH2F
不足:水溶性差!
解决方法
改变药效基团
修饰成前药:
磷酰化;磺基化
不足:稳定性差!
解决策略