文档介绍：新药的研发
新药来源
天然药物
植物提取
动物提取
化学合成
老药新用
生物制品
制剂改造
研发过程
(专利)
药效、药动、毒理
(新药临床试验与生物等效性研究)
新药临床试验Ⅰ期(行政部门审批)
新药临床试验Ⅱ期
新药临床试验Ⅲ期
新药临床试验Ⅳ期(行政部门审批)
药品注册办法
中药天然药物
化学药物
生物制品
急性毒性实验
动物接受单次给药或24h内多次(2~3次)给药后,在一定时间内所产生的毒性反应。
急性毒性试验的意义:①有助于重复给药毒性试验的剂量选择;②初步揭示受试物可能的毒性作用靶器官;③暴露一些迟发的毒性反应;④可为Ⅰ期临床试验起始剂量选择提供参考;⑤能提供一些与人类急性药物中毒相关的信息。
急性毒性试验
㈠受试药物
1、一般要求制备工艺稳定、符合临床试用质量标准的中试样品,并注明名称、来源、批号、含量(或规格)、保存条件及配制方法。由于中药给药容积或给药方法限制,可采用原料药(提取物)进行试验。注意选用合适的溶媒或赋形剂为对照组,并标明批号、规格和厂家,应并符合试验要求。
2、剂型剂型影响药品的生物利用度(如对胃酸不稳定的药物制成肠溶片),建议采用临床拟用的剂型进行试验。
3、复方制剂建议进行各拆方试验,以提示有无增毒作用,或是否出现新的毒性。中药复方不做拆方试验。
4、贮存受试物在贮存条件下易发生降解,建议以含降解产物量最高的受试物进行急性毒性试验,并与临床样品的急性毒性试验结果比较。
㈡动物
1、种属:两种哺乳动物,根据药物的特点,可选用一种啮齿类动物(大、小鼠常用/还有兔子)加一种非啮齿类动物。
2、性别:雌雄各半。
4、标准:啮齿类动物应符合国家实验动物标准Ⅱ级及其以上等级,非啮齿类动物应符合国家实验动物标准Ⅰ级及其以上等级要求。
5、体重:初始体重不应超过或低于平均体重的20%。
6、动物数:根据动物的种属和试验目的来确定,通常小动物的每组数目相对多于大动物的数目。应设空白对照组。
实验动物分级
1 普通级动物conventional (CV) animal
不携带所规定的人兽共患病病原和动物烈性传染病的病原。
2 清洁动物clean (CL) animal
除普通动物应排除的病原外,不携带对动物危害大和对科学研究干扰大的病原。
3 无特定病原体动物specific pathogen free (SPF) animal
除清洁动物应排除的病原外,不携带主要潜在感染或条件致病和对科学实验干扰大的病原。
4 无菌动物germ free (GF) animal
无可检出的一切生命体。
㈢给药方式
1、给药途径一般采用两种给药途径,其中一种应与拟临床给药途径一致(否则,必须说明理由);另一种完全吸收途径(如静脉注射);如果临床拟用静脉给药,则仅此一种途径即可。灌胃给药时应空腹。不同途径所得结果的比较,可获得一些初步的生物利用度信息。
2、剂量水平重点观察近似致死量的毒性反应和量效关系。
1)非啮齿类动物给予出现明显毒性的剂量即可。
2)毒性较大(需用LD50估临床初始量)药物可求算LD50。
3)给药剂量应从未见毒性剂量到出现严重毒性(危及生命的)剂量,同时设阴性对照组(溶剂对照组)。
4)灌胃容积大鼠不超过20ml/kg,小鼠不超过40ml/kg;