文档介绍：DPP-4抑制剂类降糖药在2型糖尿病患者中应用的临床药学评价
徐文彤
海南省海口市第一八七医院药剂科
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摘    要:
对近年来的有关DPP-4抑制剂的临床研究中的数据进行归纳分析。DPP-4抑制剂降压效果理想, 应用安全有效, 不良反应发生率低。DPP-4抑制剂类降糖药在2型糖尿病患者治疗中的有广泛的应用前景。
关键词:
二肽基肽酶Ⅳ抑制剂; 口服降糖药; 2型糖尿病; 临床药学评价;
收稿日期:2017-04-16
基金:海南省中药现代化专项项目(编号:ZY201328)
Received: 2017-04-16
在经济高速发展的社会环境下, 随之而来的生活节奏的加快导致现代社会人们生活方式的改变:能量摄入不断增多而运动量大大减少;人口老龄化的现象更使众多代谢性疾病如糖尿病等在全球范围内迅速发展, 为世界带来了一系列的巨大医疗负担[1]。作为目前世界上第3位对人类健康造成严重威胁的非传染性疾病, 糖尿病的发病率在全球都呈现出逐年上升的趋势[2], 尤以发展中国家上升最为快速。以我国为例, 糖尿病的发病率从20世纪80年代起至2007年, 其数目从不到1%%, 而在2010年新的流行病学调查发现, %。糖尿病发展迅猛, 应当引起足够重视[3,4]。糖尿病同时也是一种目前最为常见的内分泌代谢性紊乱疾病, 它在一定程度上具有遗传易感性, 在不良外界环境的刺激下易发病[5]。2型糖尿病(T2DM) 的临床症状主要为高糖血症, 但是其常常会与其他疾病合并共同构成复杂疾病。由于糖尿病患者的摄食习惯和在药物治疗时的不良反应, 导致糖尿病成为心血管疾病的高危因素, 相比于非糖尿病人群, 心血管事件的发生率在糖尿病男性患者中高出2~3倍, 在女性患者中可达3~4倍。与此同时, 心血管事件也是导致T2DM患者死亡的主要病因, 且其费用在治疗T2DM的过程中占据医药费的绝大部分, 而单纯的改善血糖控制并不能降低心血管事件的发生概率[6]。因此, 对T2DM患者治疗的主要目的是控制血糖水平在正常范围内或接近正常值同时预防系列心血管并发症的发生, 降低糖尿病患者的病死率。目前控制糖尿病的主要治疗药物包括磺脲类药物和噻唑烷二酮类等。这几种药物都具有良好的降糖作用, 但是它们的不良反应较高, 主要为增加体重。而体重是糖尿病的危险因素之一, 体重增加不仅会导致血糖控制不佳, 还会造成相关的心血管系统疾病
[7]。已有研究表明, 磺脲类和噻唑烷二酮类会增加患者心血管疾病的风险[8]。因此, 降糖药物的心血管安全性应引起我们的重视;同时, 希望得到有效控制血糖和无心血管危害的新型降糖药物。二肽基肽酶Ⅳ(DPP-4) 抑制剂是新一代的口服降糖药, 目前主要有维格列汀、西格列汀、阿格列汀以及沙格列汀等, 于2006年后陆续上市, 而沙格列汀和阿格列汀是最新上市的2个DPP-4抑制剂类降糖药。
1 药效学
DPP-4在一些器官里得到表达并以可溶性形式存在, 传播流通。当第二个氨基酸为丙氨酸或脯氨酸时, 二肽基肽酶会优先将寡肽裂解为氨基二肽[9]。二肽基肽酶Ⅳ(DPP-4) 生化酶主要负责使两种肠促胰岛素迅速失活:胰岛素释放肽(GIP) 和胰高血糖素样肽-1 (GLP-1) [10,11]。而这两种肠促胰岛素能够葡萄糖一起刺激胰岛素的分泌;同时, GLP-1还能抑制胰高血糖素的分泌。因此, DPP-4抑制剂降低血糖的主要作用机制是使活性GLP-1和促胰岛素释放肽的浓度增加, 而且已有研究表明这种机制在餐后和24 h的模式下均发挥作用[12]。DPP-4抑制剂还可以降低胰高血糖素的分泌, 从而相对抑制肝葡萄糖产物。使用DPP-4抑制剂类降糖药后, 无论空腹还是餐后, 患者的血糖水平都明显降低;24 h血糖情况减少约1 mmol。动物实验研究表明, 维格列汀和西格列汀还能够改善胰岛细胞的质量和促进胰岛细胞正常化[13]。但是目前在人类的相关研究中并没有证据表明DPP-4抑制剂能够改善β-细胞的质量。DPP-4抑制剂的结构和DPP-4天然底物相似, 因此这类药物可以竞争性抑制DPP-4天然底物与活性部位的结合。DPP-4的催化作用主要源自酶的S1口袋、S2口袋和丝氨酸残基的共价作用[14,15]。DPP-4抑制剂的基本结构中, P2基团与相邻的含氮基团共同构成碱性的伯胺或仲胺, 竞争性结合S2口袋;P1基团与左边结构构成脯氨酸衍生物, 与S1口袋结合;而丝氨酸可与DPP-4抑制剂中的亲电基团共价结合。见图1。
图1 DPP-4抑制剂的基本结构  下载原图