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发布日期 20050107
栏目化药药物评价>>综合评价
标题抗感染药物临床研究的一般考虑
作者陈晓媛
部门
正文内容
审评四部审评二组陈晓媛
与大多数药物不同的是,抗感染药一般不是通过直接作用于人体产生治疗效应,它的疗效来自于它对病原微生
物的杀灭或生长抑制作用,而对人体的作用则成为它的副作用。通过标准化的体外检测技术可以测得抗感染药
物杀灭或抑制某种细菌生长的量,但不能获得药物和微生物在宿主体内的确切的相互作用情况,也不能模拟人
体的内在防御机制。药代动力学研究可以获得药物出现在人体各组织或体液内的程度和速度。体外抗菌试验数
据和药代动力学数据结合在一起时能获得有用信息。而确定抗菌药物的临床疗效的主要问题是需要多少以及什
么样的临床数据能证实体外试验和药代动力学数据的发现。
开发一新的抗感染药物,在进入临床试验以前应当获得的数据包括:微生物学数据、毒理学数据以及药学数
据。
1、微生物学数据
包括体外抗菌活性测定和动物整体试验,以获得对某种感染微生物的生物活性以及在动物模型上的潜在疗效。
体外抗菌活性研究主要是为了充分证实拟开发药物对目标菌群的体外抗菌活性,一般应获得以下数据:
1) 抗菌谱:新药对一组病原菌的活性,包括革兰氏阳性、阴性、需氧菌、兼性需氧菌或绝对需氧菌等都需要
确定。菌株外,还应包括已知耐药的分离菌,从疾病控制中心获得的疑难病例以及近期从各种临床
病例获得的有代表性的分离菌株。从同一个病人重复分离的菌株不可用。其他一些要检测的微生物还有立克次
体、支原体、衣原体、分支杆菌、真菌、寄生虫等。最后,还应当进行和已上市药的抗菌活性比较,尤其是同
一类别的药物之间的比较,以帮助判断可能的临床疗效;
2) 药物敏感试验:药物敏感试验在临床试验开始时就应当标准化,包括培养基中接种物的浓度\化学成分\物
理状态(固态或液态)\PH值\渗透压\离子强度\阴离子浓度\生长因子以及环境因素如温度\湿度\气体分压等方法条
件均应标准化;对于某些特殊菌株条件应适当调整。采用专门的标准菌株进行严格质控,并确定合理的分界点
(高敏\中敏\低敏、耐药)。
3) 作用机制:一般应提供所研究药物的作用机制,
研究产生的耐药性机制,如改变靶部位、还原酶的灭活作用等。因为目前病原微生物的耐药性成为抗感染失败的
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主要原因。
4) 药物相互作用:两种抗感染药联合使用是否会产生相互作用,是协同\相加\拮抗还是无关;可采用时间-杀菌效
应曲线来证实以上效应
5) 细胞或亚细胞内药物浓度:如果可能,
菌是被吞噬细胞吞噬时,对细胞的穿透能力将会影响到抗菌效果的发挥;
动物体内抗菌效果评价是为确定人体给药方案提供有用信息,有效动物试验模型有助于确定临床试验所选的最
适适应