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发布日期 20050411
栏目化药药物评价>>非临床安全性和有效性评价
标题 FDA新药用辅料非临床研究考虑要点
作者审评五部
部门
正文内容
国家食品药品监督管理局药品审评中心
【摘要】新药用辅料的研究在新药开发中占重要地位。在我国新药的开发过程中,新辅料已有出现,在评
价工作中也遇到了申报单位就相关问题的咨询,而我国目前尚无针对辅料开发临床前研究的指导原则。在
这种情况下,无论是新药研发者还是评价者都缺乏科学理论的指导,是我国研发与评价的一个空
白。FDA已经发布了新辅料非临床研究指导原则草案,是FDA相应部门评价与企业开发的重要参考,并已
经积累了一些经验。本文主要参考FDA指导原则,结合我国的实际情况,讨论了新辅料的非临床研究考虑
要点,以期在探索中积累经验,为将来制定指导原则打下基础。
【关键词】药用辅料;非临床安全性
1 前言
本文件所指的新药用辅料为在化学的和生物来源的治疗或诊断用药物中使用的新辅料,具有以下两个
特征:(1)在拟用剂量时不会发挥治疗作用(即使这些成分可能用以改善药物的转运,如增强吸收或控
制有效药物释放);(2)根据目前推荐的暴露水平、暴露时间和给药途径等现有安全资料尚未被充分证
实安全。新辅料包括填充剂、稀释剂、保湿剂、溶剂、乳化剂、防腐剂、矫味剂、吸收增强剂、缓释基质
以及着色剂等。本文中新药用辅料这一术语不适用于白蛋白等大分子化合物,或生物制品中使用的氨基酸
和糖等大分子化合物,也不适用于生产工艺或产品相关的杂质(如降解产物、沥出液和溶剂残渣)或外
源性污染物。
2 总体考虑
辅料可能是毒性物质,对药物中拟用的新辅料进行风险-效益评估,并对其建立容许性和安全性限度是
十分重要的。新辅料的应用需要安全资料的支持,可通过合理计划,以相对高效的方式评价辅料的毒理学
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性质。例如,新药开发的同时,在所有动物试验中增加辅料组,同时开发新辅料。一些辅料已有的人体资
料可以替代非临床安全性资料,因此,在已有相关途径人体暴露资料时,可能不需要按以下提出的完整组
合的毒理学试验进行评价。
如果现有资料不能完全支持拟用状况,将需要提供附加的安全性资料。对于广泛吸收或生物转化的辅料
可能会需要提供药代动力学资料。如果可行的话,也可能需要提供药物—辅料相互作用研究资料。使用新
辅料的预期状况(如用于儿科患者)可能影响到对毒理学资料的要求。
对于某一药物,应结合辅料及其预期使用情况具体问题具体分析,改变或去掉以下所列出的某些特定的
试验可能也是合理的。例如,一些用于挽救生命的药物,对其所用的新辅料可简略要求(相对于用于低死
亡率适应症药物中的辅料),或可在批准后完成试验资料。另一个例子是,对于大的多聚体辅料,如果与
以前已确定的化合物的差别仅在于分子量(链长度),该新化合物和以前研究的化合物在物理状态、药代
动力学、未反应单体和其他杂质等方面十分相似,可以仅要求较少的安全性资料,对这样的辅料