文档介绍：达比加群酯的合成工艺的改进实验
达比加群酯(dabigatran etexilate),商品名为Pradaxa,是由德国勃林格殷格翰公司开发的具有多种特点的新型抗凝血药物,于 2008 年 4 月在德国和英国率先上市,2013 年 2 月在中国上市。达比加群酯是达比加群的前体药物,在体内转化为有活性的达比加群,后者通过直接抑制凝血酶而发挥抗凝血效应。达比加群酯可用于膝关节和髋关节置换术后深静脉血栓栓塞预防、深静脉血栓栓塞治疗、心房颤动、冠脉事件的二级预防,具有固定剂量给药以及无需实验室监测等多项优势。随着研究的不断进展,其临床应用的观察范围也会不断扩大。
达比加群酯的合成方法已有多篇文献报道,其中 3-[[[2-[[(4-脒基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯(2)的制备方法主要有以下 3 种:(1)向反应液中通入干燥氯化氢气体至饱和,成脒后,减压蒸馏继续通入氨气至饱和,柱色谱分离得到产物;(2)将通入氯化氢气体的操作改为直接滴加氯化氢乙醇溶液,成脒后,减压蒸馏再加入碳酸铵和乙醇继续反应,最后用氯化氢乙醇溶液酸化析晶得到产物;(3)先将化合物 1 与盐酸羟胺反应制成羟基苯脒基,再由甲酸铵、Pd/C 还原得到化合物 2。上述方法中,通入气体的操作不便,且易造成污染,而方法(2)尽管使用了氯化氢乙醇溶液,但配制该溶液同样需要通入氯化氢气体的操作,且溶液浓度难以准确定量。
此外,柱色谱分离的操作明显不利于工业化。
本实验针对上述文献中的合成工艺进行了改进,使用乙酰氯与无水乙醇反应得到含有氯化氢和乙醇的溶液,该溶液在氯化锌催化下经改进后的Pinner 反应使化合物 1 转化成脒,减压浓缩后加入氨水及乙醇反应,最后用盐酸酸化得到化合物 2,再与氯甲酸正己酯反应得到达比加群酯。改进后的方法克服了已有方法的缺陷,并提高了产品收率。
达比加群酯的合成路线见图 1。【1】

1 仪器与试剂
Bruker Avance 400 MHz 型核磁共振波谱仪(德国 Bruker 公司);ax 型质谱仪(美国Finnigan 公司);YRT3 型熔点仪(天大天发科技有限公司)。
3-[[[2-[[(4-氰基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯(1,质量分数 %),购自上海同昌生物医药科技有限公司;氯甲酸正己酯(质量分数 %),购自上海同昌生物医药科技有限公司;其余试剂均为市售分析纯;所用试剂均无需处理。
2 方法与结果
氯化氢乙醇溶液的制备
在烧瓶中加入无水乙醇( mL, mol),于 0~10 ℃搅拌下缓慢滴加乙酰氯( mL,),加毕,继续于该温度下搅拌 2 h,得到含有醋酸乙酯的氯化氢乙醇溶液。
3-[[[2-[[(4-乙氧基-碳-亚氨基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯(2)的制备室温(20~30 ℃)搅拌下向上述氯化氢乙醇溶液中分批加入起始原料 1( g, mmol)至固体完全溶解,随后于搅拌下分批加入无水氯化锌( g, mmol),加毕,继续于室