文档介绍：上海第二医科大学
博士学位论文
发育期鼠脑甲状腺激素反应基因的筛查与研究
姓名:谢超
申请学位级别:博士
专业:内科学内分泌及代谢病
指导教师:罗敏
,、厂鬃聪偌に囟杂谥惺嗌窬低车姆只头⒂哂惺止惴憾窒灾挠分子调节机制本文采用多种分子生物学手段,在基因水平上从不同角度对甲状腺发育期鼠脑甲状腺激素反应基因的筛查与研究预测。芯糠⑾,仅有一个通过电子克隆获得了响,值目前我们对于甲状腺激素调控脑发育的分子机制仍缺少必要的认识。虽然已大鼠和同日龄正常鼠在大脑皮层及海马区域脑基因表达的差异。结果发现:中文摘要不能完全阐明甲≯女性脑损伤的致病机制。为更深入的了解甲状腺激素在脑发育中的给予甲状腺激素替代治疗能使这些基因表达恢复正常。矿经明确有许多脑基因如髓鞘相关蛋白基因、神经营养索及其受体基因、细胞骨架蛋白基因、线粒体基因等都不同程度的受到甲状腺激素的调节,但现有的实验结果并激素与发育期鼠脑基因的调节关系进行了较为系统的研究。我们采用给孕鼠丙基硫氧嘧啶灌胃和切除仔鼠甲状腺的方法建立了先天甲减大鼠模型,,本研究应用技术从大脑皮层获得了个差异基因片段,其中鲈诩准跏竽灾斜泶锝档停溆个表达升高。通过测序证实它们分别对应于藕糯ǖ枷低尝匾基因、核糖体蛋白类基因、少突胶质细胞特异性蛋白颉⒏叨诓嗝嫣逍藕诺鞍譖基因、基因、人脑克隆颉颉蚣个新基因片段。樟浼准跏蠛驼J蠛B淼男矶嗷蛞彩艿郊鬃聪偌に氐牡鹘冢颐分离得到了霾钜旎蚱希渲个在甲减鼠海马中表达降低,其余霰泶升高。通过测序证实它们分别对应予藕糯ǖ枷低矺蚣个新基因片段。甆〖:,我们采用电子克隆和生物信息分析技术,对所获得的未知差异基因进行了分离、克隆和初步的功能全长,并避一步经和测序得到了证实。甆〖:桶攵縍甈分析证实甲状腺激素缺乏可引起柿涫蟠竽云げ阈禄虮泶锏脑龈撸桓杓鬃腺激素替代治疗能使其表达降低而恢复正常。ü齊甈技术,我们发现该基因表达分布十分广泛,在大鼠的多种组织如心、肝、脾、肺、肾、脑、骨骼肌等上海第二医科大学博士学位论文第.,
罗燎艇舵舭雠照棚键阴综合延鎏研究结牟袅明,疺/关键词:,其中它在脑组织中的表达水平最高。该基因在不同脑区的表达含量亦不相同,其中在嗅脑含量最高,大脑皮层和下丘脑次之,垂体最低。擞蒙信息分析技术,对该基因进行了初步的功能预测,发现该基因编码的蛋白质可能存在~些结构域和功能基序,但没有信号肽和跨膜结构域。该基因的组织分布和某些功能域提示它可能在正常的脑发育和脑功能形成中发挥重要的作用。正常的脑发育依赖于各种脑基因适时和适量的表达,为进一步揭示甲状腺激索对脑发育的影响,⒂泶锬J降牡鹘诤涂赡艿牡骺鼗啤J笛榻峁明,甈、各日龄甲减鼠和正常鼠大脑皮层中以上龌的表达都存在明显差异,提示在大鼠生后苣诩鬃聪偌に囟疾斡肓松鲜个基因表达的调节。,表明它们可能同时参与了甲减性和甲亢性脑损伤的发生。げ闵窬狵和基因对甲状腺激素缺乏呈延迟反应,给予放线菌酮预处理可完全阻断甲状腺激素缺乏对它们的调节作用,表明甲状腺激素对它们的调节作用可能是间接作用,有赖于其它蛋白质的作用。げ闵窬P禄蚨约鬃聪偌に厝狈Τ士焖俜甲状腺激素对发育期鼠脑藕糯ǖ枷低矺、少突胶质细胞特异性蛋白、和一个未知新基因均具有重要的调节作用,这些研究结果将十分有助于揭示甲状腺激素调控脑发育的分子生理机制及甲状腺激素异常引起脑发育障碍的分子病理机制。应,给予放线菌酮预处理不能能受到甲状腺激素的直接调控上海第二医科大学博士学位论文第,/
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第一部分甲状腺激素对发育期大鼠大脑皮层和海马区域脑基因表达的影响体的亲和力远远大于,表明是主要的生理功能的执行者;而”是的前甲状腺激素在对于中枢神经系统的分化、发育及各种功能的形成具有十分重要损伤;如果不能及时给予甲状腺激素替代治疗将会导致永久性的脑发育和脑功能障碍,,临床上称之为克汀病。很多原因可引起甲减性脑损害,其中以缺碘最为常见。目前全世界约有亿人受到缺碘的威胁,其中约谌艘蛉钡舛耹艋床或亚临床甲减,出现不同程度的脑发育和脑功能异常。因此,