文档介绍：北京大学
硕士学位论文
盐酸安妥沙星在小鼠金黄色葡萄球菌感染中的药代动力学/药效
学研究
姓名:肖秀美
申请学位级别:硕士
专业:药理学
指导教师:肖永红
20060401
北京大学硕士学位论文
盐酸安妥沙星在小鼠金黄色葡萄球菌
感染中的药代动力学/药效学研究

中文摘要

摘要目的建立粒细胞减少小鼠大腿金黄色葡萄球菌感染模型,研究盐酸
安妥沙星(Antofloxacin Hydrochloride)体内抗菌活性的时-效关系,确定疗效
相关的药代动力学/药效学(PK/PD)参数和达到疗效终点评价指标的参数值,
为临床合理用药提供依据。方法用琼脂二倍稀释法测定盐酸安妥沙星对金黄色
葡萄球菌 29213 和 7 株临床分离金葡菌的抗菌活性;将 ICR 雌性小鼠随机
分为环磷酰胺(Cyclophosphamide,CPA)高、中、低 3 个剂量处理组,分别在
实验第 1、4 天给予小鼠腹腔注射 CPA(200 +150) mg/kg、(150 +100)mg/kg、
(100 +75) mg/kg,动态观察小鼠外周血白细胞数和分类变化,确定导致粒细
胞持续减少的环磷酰胺剂量;粒细胞减少小鼠大腿接种 ml 金葡菌 29213
菌液(菌量,106-107 CFU),2 h 后皮下注射盐酸安妥沙星,分 3 个剂量 10、40、
80 mg/kg,给药后 5-60 min 间隔行小鼠眶后静脉丛取血,用 HPLC 方法测定血药
浓度,DAS 软件分析测定结果并计算药代动力学参数;粒细胞减少小鼠大腿接
种 106-107 CFU 金葡菌 29213 和临床分离金葡菌 03-229,2 h 后开始盐酸安
妥沙星皮下给药治疗,8 种给药剂量在 5-640 mg/kg 之间,呈 2 倍递增,每个给
药剂量按 q 24 h、q 12 h、q 6 h、q 3 h 4 种间隔给药,治疗 24 h 后处死全部小鼠
在无菌条件下分离大腿肌肉确定菌量,分析 PK/PD 参数与细菌清除程度的关系;
粒细胞减少小鼠感染金葡菌 29213 和 7 株临床分离金葡菌,2 h 后皮下给予
盐酸安妥沙星,8 种给药剂量(5-640 mg/kg)呈 2 倍递增,按 q12h、q6h 间隔给
药,24 h 后处死全部小鼠,在无菌条件下分离大腿肌肉确定菌量,与未治疗对照
组对比菌量变化,用 Sigmoid Emax 模型分析实验数据,计算达到稳态效应的日给
药剂量(SD)和 AUC24h/MIC 比值。结果盐酸安妥沙星对金黄色葡萄球菌
29213 和 7 株临床分离金葡菌的 MIC 范围 -1 µg/ml。3 个 CPA 剂量组
末次给药后,A 组和 B 组均可以达到外周血中性粒细胞减少的标准(持续 4 天<100
3
北京大学硕士学位论文
个/µl),A 组降低显著<30 个/µl,C 组在 100-200 个/µl。药代动力学结果显示,
小鼠皮下给药 10、40、80 mg/kg 后,消除半衰期(t1/2β)近似,分别为( ± )
h、( ± ) h、( ± ) h,AUC24h 和 Cmax 组间差异显著,AUC24h/dose
(-)和 Cmax/dose(-)的单因素方差分析无显著差异(P<)。
盐酸安妥沙星对金葡菌 29213 和临床分离菌 03-229 的抗菌活性与 3 个
PK/PD 参数 AUC24h/MIC、Cmax/MIC 和 T>MIC(%)的相关分析表明,AUC24h/MIC
2
与细菌学疗效最相关,决定系数 R 分别为、%,Cmax/MIC 和 T>MIC(%)
2
的 R 分别为 %、%和、%。Sigmoid Emax 模型分析盐酸安妥沙星
治疗 8 株金葡菌的疗效,达到稳态效应的 24 h 给药剂量(SD)为 - mg/kg
(均值: ± mg/kg),AUC24h /MIC 为 -(均值: ± )。
结论本研究成功建立了小鼠抗感染药物研究 PK/PD 模型,盐酸安妥沙星对金黄
色葡萄球菌具有良好的抗菌活性,稳态日给药剂量(SD)为 ± mg/kg。
2
与疗效最为相关的 PK/PD 参数为 AUC24h/MIC,R 大于 90%,达到稳态效应的
比值为 ± ,与其他氟喹诺酮类研究结果近似。