文档介绍：达比加群的抗凝监测
为什么达比加群无需常规抗凝监测
特殊情况下如何监测达比加群的抗凝活性
总结
机体凝血途径
ⅫⅫa
ⅪⅪa
Ⅲ
ⅨⅨa Ⅶa Ⅶ
Ca2+ Ⅷ
ⅩⅩa
Ⅴ Ca2+
ⅡⅡa
(凝血酶原) (凝血酶)
纤维蛋白原纤维蛋白
内源性凝血途径
外源性凝血途径
共同凝血途径
(促凝血酶原)
(促凝血酶,凝血活酶)
华法林为什么需要监测?
常规抗凝监测
华法林抵抗
与药物相互作用
与食物相互作用
治疗窗狭窄
频繁的剂量调整
华法林的抗凝机制决定了监测的必要性
华法林通过抑制维生素K依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的活化,达到抗凝的目的
量效关系不可预测
个体差异大
肝脏CYP450途径代谢
维生素 K
华法林
拮抗维生素 K
肝脏合成未活化的凝血因子
II
VII
IX
X
多靶点
间接抑制
肝脏代谢
内源性凝血途径
外源性凝血途径
VIIa
组织因子
Xa
IXa
IIa
IIa
纤维蛋白原
纤维蛋白
XIa
新型口服抗凝药的研发倾向于单靶点与直接抑制
新型抗凝药物抑制凝血瀑布中起核心或限速作用的单一凝血因子,如Ⅹa和Ⅱa。
利伐沙班
阿哌沙班
依度沙班
达比加群
达比加群是直接凝血酶抑制剂
凝血酶是凝血过程中的重要介质,可催化纤维蛋白的生成及诱发血小板聚集
Pollack CV, et al. The Journal of Emergency Medicine. 2008(34)4: 417-428
血栓三要素:血管、凝血因子、血小板,凝血酶是三者的纽带
胶原
组织
因子
凝血酶
血小板
激活
凝血酶原
ADP
TXA2
凝血
瀑布
血栓
纤维蛋白原
纤维蛋白
血小板
聚集
内皮损伤
达比加群的药代动力学呈线性,可预测
8
与给药剂量呈正比增高的Cmax和AUC提示在较宽的剂量范围内保持线性药代动力学特征
Stangier J. Clin 2008:47:285–95
AUC = 药时曲线下面积; CrCl = 肌酐清除率 Cmax = 最高浓度; ss = 稳态; pVTE = 原发性静脉血栓栓塞
0
500
400
300
200
100
0
100
400
300
200
达比加群酯剂量(mg)
Cmax (ng/mL)
0
5000
4000
3000
2000
1000
AUC∞(ng • h/mL)
Cmax
AUC∞
线性(Cmax)
线性(AUC∞)
y = • x r2 =
y = • x r2 =
单剂给药之后
0
1000
800
600
400
200
0
Cmax,ss (ng/mL)
100
400
300
200
50
350
250
150
Dabigatran etexilate dose (mg)
0
5000
4000
3000
2000
1000
AUCss (ng • h/mL)
y = • x r2 =
y = • x r2 =
Cmax,ss
AUCss
线性(Cmax,ss)
线性(AUCss)
稳态
9
达比加群的药效学可预测
凝血酶凝血时间(TT)和蝰蛇毒凝血时间(ECT)直接反映凝血酶被抑制的水平
达比加群通过作用于凝血酶对凝血过程具有可预测性较高的、与给药剂量呈线性的直接影响
Stangier J. Clin 2008;47:285–95
0
11
9
7
5
3
0
200
1000
600
400
达比加群血浆浓度(ng/mL)
ECT (ratio)
Multiple dose y = + • x r2 =
10
8
6
4
1
2
800
0
45
35
25
15
5
0
TT (ratio)
Multiple dose y = + • x r2 =
40
30
20
10
200
1000
600
400
达比加群血浆浓度(ng/mL)
800
多次给药
多次给药
达比加群血药浓度波动范围
10
Liesenfeld KH, et al. J Thromb Haemost. 2011; 9: 2168-2175
每日两次150mg达比加群酯给药后:
2小时测量的稳态几何平均