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发布日期 20060430
栏目化药药物评价>>综合评价
标题胰岛素雾化吸入剂Exubera生物药剂学研究工作简介
作者审评五部审评十室内分泌项目组
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正文内容
审评五部审评十室内分泌项目组
肺泡表面积大(约100 m2),对大分子物质有适宜的通透性,血管丰富,粘膜纤毛清除率小,与胃肠
道给药相比化学降解和酶降解程度低,经肺吸入给药一直是胰岛素等大分子药物非注射途径给药的研究热
点。辉瑞与赛诺菲安万特公司共同开发胰岛素雾化吸入剂在历经多年研究后,于2006年1月27日获得FDA
批准上市,商品名Exubera,规格1mg和3mg。Exubera的临床研究长达十余年,包括30多项单剂量临床药
理研究以及20多项Ⅱ/Ⅲ期临床试验。目前,国内也有一些研究单位和制药企业在积极开展非注射途径胰
岛素给药制剂的研究。Exubera的研究思路和经验可能会对国内这类产品的开发提供有益的借鉴。我们将
Exubera生物药剂学方面相关研究资料进行了整理,在此与医药界同仁分享,共同进行探讨。
在Exubera的早期临床研究中,通过一系列试验确定了后期临床研究使用的处方和吸入器。在后续临床
研究中进行的生物药剂学方面的研究工作主要包括生物利用度的测定,生物等效性试验,给药剂量与血药
水平关系的研究等。上述研究工作为Exubera说明书相关内容提供了科学依据,对Exubera临床试验也提
供了重要信息。
一、Exubera的早期临床研究
Exubera由胰岛素粉剂和专用吸入器组成,而胰岛素粉剂是将重组胰岛素和适宜辅料制备的溶液经喷雾
干燥后得到的。患者使用专用吸入器,将雾化的胰岛素经口腔吸入送达肺部。研究发现,胰岛素的平均粒
度及分布、密度等是影响胰岛素经肺给药疗效的重要因素,而这些主要与Exubera的制剂处方及吸入器特
性有关。因此,在I期临床研究中,对Exubera处方和吸入器进行了研究和优化,以提高产品效能,加强对
粒度的控制以保证到达肺泡的胰岛素量的重现性。这些研究工作包括将胰岛素量从20%变动为60%(保持
辅料不变),包括改变胰岛素生产企业(从Eli Lilly 变为 sanofi-aventis),包括改变吸入器(由P2变为
P3)等。
通过这些研究,确定了Ⅲ期临床研究使用的处方、吸入器和标准吸入操作。研究证明,雾化后平均粒度
及分布会对制剂生物利用度产生影响,较小粒度的制剂有较高的生物利用度, µm的制剂可以
较好地预测胰岛素给药量与体内胰岛素吸收之间的关系。同时,研究证明确定的标准吸入操作可以保证胰
岛素给药剂量的一致性和重现性。上述研究不但为后续临床研究提供了有力的支持,也为规格设定、制剂
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生产及质量控制提供了科学信息。
二、生物利用度研究
相对于皮下注射给药,胰岛素经肺吸入给药在不同人群的吸收程度及变异程度如何,对后续临床研究及
指导医生用药有重要意义。
在